Seltorexant（CAS号：1293281-49-8）是一种新型的小分子化合物，主要作为双重食欲素（orexin）受体拮抗剂（Dual Orexin Receptor Antagonist, DORA）发挥作用。它由辉瑞制药公司开发，目前处于临床试验阶段，主要针对中枢神经系统相关疾病，如抑郁症伴随失眠。该化合物属于非肽类结构，分子式为C₄₈H₅₀ClF₂N₅O₅S，分子量约为870.01 g/mol，具有良好的口服生物利用度和脑渗透性。从化学角度来看，Seltorexant的设计基于高亲和力结合orexin受体1型（OX1R）和2型（OX2R），通过选择性阻断这些受体的激活来调控神经递质系统。
Orexin系统的概述
要理解Seltorexant的作用，首先需回顾食欲素（orexin，也称下丘脑肽）系统的生理基础。Orexin是一种由下丘脑侧丘脑核（lateral hypothalamic area）神经元分泌的神经肽，包括orexin-A和orexin-B两种同源肽。它们通过G蛋白偶联受体（GPCRs）家族的OX1R和OX2R发挥作用。其中，OX1R主要耦联Gq蛋白，激活磷脂酶C-IP3途径，导致细胞内钙离子释放和兴奋性神经传导增强；OX2R则更倾向于Gi/o和Gs途径，调控腺苷酸环化酶活性，影响cAMP水平。
Orexin系统在维持觉醒、食欲和应激反应中至关重要。高活性orexin信号与失眠、焦虑和抑郁相关联，尤其在抑郁症患者中，orexin水平往往升高，导致睡眠-觉醒周期紊乱。Seltorexant作为DORA，通过竞争性结合OX1R和OX2R的正位点（orthosteric site），抑制orexin肽的结合，从而阻断下游信号传导。这不同于传统的苯二氮卓类镇静剂，后者主要作用于GABA_A受体，而Seltorexant的机制更特异，避免了成瘾性和认知损害风险。
Seltorexant的分子相互作用
从结构化学视角，Seltorexant的核心结构包括一个吲哚啉（indoline）环系与氟取代苯基连接，形成一个刚性支架。该支架通过氢键和疏水相互作用嵌入orexin受体的跨膜螺旋（TM）域，特别是TM3、TM5、TM6和TM7区域。晶体结构分析（基于相关GPCR模型）显示，Seltorexant的氯取代基团与受体中的丝氨酸残基（Ser）形成氢键网络，而氟原子则增强了与芳香氨基酸（如色氨酸）的π-π堆积。
亲和力方面，Seltorexant对OX2R的Ki值约为0.3 nM，对OX1R约为23 nM，显示出对OX2R的轻微选择性。这使得它在促进非快速眼动睡眠（NREM）和快速眼动睡眠（REM）的同时，减少OX1R介导的警觉性过度激活。药代动力学上，Seltorexant经CYP3A4代谢，半衰期约10小时，适合夜间给药。体外实验证实，它不显著影响其他GPCRs，如多巴胺或血清素受体，确保机制特异性。
在下游信号层面，Seltorexant阻断orexin诱导的钙离子流入和cAMP积累，导致下丘脑-丘脑-皮层回路中兴奋性神经元活动降低。这间接调控单胺递质（如去甲肾上腺素和5-羟色胺）释放，改善抑郁症状。动物模型（如小鼠强制游泳测试）显示，Seltorexant可逆转orexin过表达诱发的行为绝望，机制涉及海马区神经可塑性增强。
临床意义与潜在应用
Seltorexant的主要适应症是治疗伴随失眠的重大抑郁障碍（MDD）。II/III期临床试验（如辉瑞的MDD研究）表明，单剂量20-40 mg可显著缩短入睡时间并增加总睡眠时长，而不影响次日警觉性。其作用机制的创新在于“睡眠开关”理论：orexin被视为维持觉醒的“开关”，拮抗剂如Seltorexant则关闭此开关，促进自然睡眠节律恢复。
与其他DORA如suvorexant相比，Seltorexant的OX2R选择性更高，可能在抑郁相关认知功能改善上更优越。安全性数据显示，常见副作用为嗜睡和头痛，但无严重肝毒性。未来，从化学优化角度，可通过SAR（结构-活性关系）研究引入更多氟化或杂环基团，进一步提升选择性和脑血屏障通透性。
总结
Seltorexant通过双重拮抗orexin受体，精准调控中枢神经系统的觉醒-睡眠平衡，展现出作为抗抑郁辅助疗法的潜力。其分子机制根植于GPCR信号转导的精细调控，体现了现代药物化学在神经精神疾病领域的进步。临床应用需结合患者orexin水平监测，以优化疗效。尽管仍处于开发阶段，Seltorexant代表了从化学设计到生理干预的典范路径。