对乙氧基苯甲酸甲酯（Methyl 4-ethoxybenzoate，CAS号：23676-08-6）是一种重要的有机中间体，常用于药物合成、香料和染料工业中。它属于苯甲酸酯类化合物，分子式为C₁₀H₁₂O₃，分子量为180.20 g/mol。该化合物的合成通常基于酯化反应或芳香取代反应，实验室和工业生产中以酯化法为主。下面将从化学专业角度，详细介绍其典型合成路线、反应原理、操作步骤及注意事项。
合成原理
对乙氧基苯甲酸甲酯的结构为苯环上4-位取代乙氧基（-OCH₂CH₃）和1-位取代甲氧羰基（-COOCH₃）。合成策略主要分为两步：首先制备对乙氧基苯甲酸（4-ethoxybenzoic acid），然后通过费歇尔酯化反应引入甲酯基团。
第一步：对乙氧基苯甲酸的制备。常用起始物是对氨基苯甲酸（p-aminobenzoic acid）。通过Williamson醚合成法，使用乙醇和碱性条件下进行乙基化，但由于氨基的亲核性需先保护或直接用乙基化试剂如乙硫酸钠（NaOEt）或二乙基硫酸酯。反应原理基于SN2机制，氨基苯酚衍生物的氮原子被烷基化，但实际更精确为O-烷基化路径：先用NaOH将氨基苯酚转化为钠盐，再与乙基卤化物反应。
第二步：酯化反应。对乙氧基苯甲酸与甲醇在酸催化剂（如浓硫酸）下发生费歇尔酯化。反应机理为羧酸的质子化后，甲醇亲核攻击形成四面体中间体，经脱水得酯。该反应平衡可逆，受Le Chatelier原理影响，通过过量甲醇和移除水推动平衡向酯方向移动。
这种路线高效，产率可达70-85%，适合实验室规模。工业上也可采用连续酯化工艺以提高效率。
实验操作步骤
以下为实验室合成对乙氧基苯甲酸甲酯的详细步骤，假设起始原料为对氨基苯甲酸（纯度>98%）。所有操作需在通风橱中进行，佩戴防护装备。
第一步：对乙氧基苯甲酸的合成
- 原料准备： 对氨基苯甲酸：10 g (0.073 mol)。 氢氧化钠（NaOH）：6 g (0.15 mol)，溶于50 mL水中制成2 M溶液。 溴乙烷（C₂H₅Br）：10 mL (0.11 mol)，或二乙基硫酸酯作为替代。 乙醇：100 mL，作为溶剂。 浓盐酸（HCl）：适量，用于中和。
- 反应过程： 在250 mL圆底烧瓶中，将对氨基苯甲酸溶于NaOH溶液中，加热至60°C搅拌30 min，形成钠盐。 缓慢滴加溴乙烷，控制温度在70-80°C，回流反应4-6 h。期间，氨基部分被乙基化，但主要生成对乙氧基苯甲酸（若氨基参与，形成副产物N-乙基衍生物，可通过后处理分离）。 反应结束后，冷却至室温，用冰水稀释至500 mL。 用浓HCl调节pH至2-3，析出粗产物。过滤、用水洗涤，干燥得对乙氧基苯甲酸粗品（约9-11 g，产率75-90%）。
- 纯化： 用热水重结晶，干燥后得白色晶体，熔点约170-172°C。TLC监测（硅胶板，乙酸乙酯:石油醚=1:3），Rf≈0.5。
注意：溴乙烷具有刺激性气味，避免吸入。反应中可能产生副产物如二乙基化物，通过pH控制最小化。
第二步：对乙氧基苯甲酸甲酯的酯化
- 原料准备： 对乙氧基苯甲酸：8 g (0.048 mol)。 甲醇（CH₃OH）：100 mL (过量，约2.5 mol)。 浓硫酸（H₂SO₄）：1 mL (作为催化剂，约0.018 mol)。
- 反应过程： 在100 mL圆底烧瓶中，加入对乙氧基苯甲酸和甲醇，搅拌溶解。 缓慢滴加浓硫酸，加热回流（使用Dean-Stark装置可选，以移除水），反应时间3-5 h。温度控制在65-70°C。 反应监测：用TLC（相同展开剂），酯的Rf≈0.7。IR光谱可确认：羧酸O-H伸缩峰（~3000 cm⁻¹）消失，酯C=O峰（~1720 cm⁻¹）出现。
- 后处理与纯化： 冷却后，倒入冰水中（200 mL），用5% NaHCO₃溶液中和至pH 7（去除酸）。 用乙醚（3×50 mL）萃取有机相，合并后用无水Na₂SO₄干燥。 减压蒸馏或柱色谱纯化（硅胶，乙酸乙酯:己烷=1:5），得无色油状液体或低熔点固体（产率80-90%，总产率约60-75%）。 最终产率：约7-8 g，沸点约140-145°C/10 mmHg。¹H NMR（CDCl₃）：δ 1.45 (t, 3H, -CH₂CH₃), 3.88 (s, 3H, -COOCH₃), 4.10 (q, 2H, -OCH₂-), 6.95-8.00 (m, 4H, Ar-H)。
安全与环境考虑
安全风险：硫酸腐蚀性强，溴乙烷易燃且有毒。操作时使用护目镜、手套，避免皮肤接触。废液中和后妥善处理。
环境影响：酯化产生水和少量酸性废物，可通过碱中和回收。工业规模建议使用绿色催化剂如离子液体替代硫酸。
纯度分析：成品通过GC-MS或HPLC验证纯度>95%。杂质如未反应酸可通过额外萃取去除。
变通合成路线
若起始原料不同，可采用其他路径：
从对硝基苯甲酸：先用Fe/HCl还原硝基为氨基，再乙基化酯化。适合大尺度，但还原步需控制以避免过度。
一步法：工业中从对乙氧基苯甲酰氯与甲醇反应，但氯化步骤引入SOCl₂，产生HCl气体，需特殊设备。
催化氢化：现代方法用Pd/C催化下，苯甲酸衍生物的烷基化，但成本较高。
这些路线基于有机合成原理，确保高选择性和产率。实际操作中，需根据设备调整参数，并参考文献如Organic Syntheses验证。
通过上述方法，对乙氧基苯甲酸甲酯可高效合成，适用于化学研究与应用。