如何合成4-(6-羟基己氧基)苯甲酸 4-甲氧基苯酯？

4-(6-羟基己氧基)苯甲酸 4-甲氧基苯酯（CAS号：137407-31-9）是一种重要的有机中间体，常用于液晶材料、药物合成和功能性聚合物领域。该化合物结构上包含一个苯甲酸核心，其4-位通过醚键连接一个带有终端羟基的己氧基侧链，同时羧基以酯形式与4-甲氧基苯酚连接。这种结构赋予了它良好的亲水性和疏水性平衡，适用于表面活性剂或生物相容性材料的开发。从化学合成角度看，其制备涉及醚化反应和酯化反应的有序组合，需要注意反应条件的控制以避免副产物生成。

合成该化合物通常采用多步路线，起始原料易得，整体收率可达60-80%。以下从专业化学视角详细阐述典型合成路径，包括反应原理、实验步骤和注意事项。合成过程应在通风橱中进行，操作者需配备适当的防护装备。

合成路线设计

第一步：4-(6-羟基己氧基)苯甲酸的制备

这一步的核心是Williamson醚合成，利用4-羟基苯甲酸的苯酚羟基与6-溴-1-己醇发生SN2取代反应，形成醚键。4-羟基苯甲酸的羧基需预先保护或在碱性条件下处理，以防止其干扰反应。

反应原理

苯酚在强碱（如KOH）作用下脱质子生成酚氧负离子，该负离子作为亲核试剂攻击6-溴-1-己醇的碳溴键，生成目标醚产物。同时，羧基可部分离子化，提高溶解度。该反应在极性溶剂如DMF中进行，温度控制在80-100°C以优化收率。

实验步骤

1. 原料准备：取4-羟基苯甲酸（13.8 g，0.1 mol）和6-溴-1-己醇（19.5 g，0.1 mol），置于250 mL圆底烧瓶中。加入无水KOH（6.7 g，0.12 mol）粉末，缓慢添加无水DMF（100 mL）作为溶剂。
2. 反应进行：在氮气保护下，将混合物加热至85°C，搅拌24小时。反应过程中，可用TLC（薄层色谱，展开剂：乙酸乙酯/石油醚=1:1）监测4-羟基苯甲酸的消耗。预期副产物包括二取代醚和未反应溴醇。
3. 后处理：反应结束后，冷却至室温，加入去离子水（200 mL）稀释。调节pH至2-3（用6 M HCl），析出粗产物。过滤收集固体，用热水（50 mL）洗涤3次，然后用乙醇重结晶。干燥后得白色固体4-(6-羟基己氧基)苯甲酸，收率约75%（18.5 g）。熔点：78-80°C。NMR确认：¹H NMR (DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H, COOH), 7.9 (d, 2H, Ar-H), 7.0 (d, 2H, Ar-H), 4.0 (t, 2H, O-CH2), 3.4 (t, 2H, CH2OH), 1.7-1.4 (m, 8H, (CH2)4)。

注意事项

• DMF为毒性溶剂，使用后需妥善回收。KOH易吸湿，需现配。
• 若羧基干扰，可先用Boc保护羧基（Boc2O/DMAP，室温），反应后用TFA脱保护，但此法增加步骤，收率略低。
• 纯化时，避免高温以防侧链氧化。

第二步：酯化反应生成目标化合物

获得4-(6-羟基己氧基)苯甲酸后，通过Steglich酯化（DCC/DMAP催化）与4-甲氧基苯酚反应，形成酯键。该方法温和，避免酸催化酯化可能导致的侧链脱水或聚合。

反应原理

DCC（N,N'-二环己基碳二亚胺）激活羧基形成O-酰基脲中间体，DMAP（4-二甲氨基吡啶）作为催化剂促进4-甲氧基苯酚的亲核攻击，生成酯并释放DCU（二环己基脲）沉淀。该反应在室温下进行，适用于敏感基团如终端羟基的存在。

实验步骤

1. 原料准备：取4-(6-羟基己氧基)苯甲酸（2.38 g，0.01 mol）和4-甲氧基苯酚（1.24 g，0.01 mol），溶于无水二氯甲烷（50 mL）。加入DCC（2.06 g，0.01 mol）和DMAP（0.12 g，0.001 mol）。
2. 反应进行：在冰浴下搅拌30分钟，然后升至室温，继续搅拌12-18小时。TLC监测（展开剂：乙酸乙酯/己烷=1:2），Rf值目标产物约0.6。反应中DCU会析出，作为反应完成的指示。
3. 后处理：过滤去除DCU沉淀，滤液用5% NaHCO3溶液（20 mL×2）洗涤中和，然后用饱和NaCl溶液洗涤。无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯/石油醚（1:4）柱色谱纯化，得浅黄色油状物或固体，即4-(6-羟基己氧基)苯甲酸 4-甲氧基苯酯，收率约85%（3.2 g）。熔点：45-47°C。结构表征：¹H NMR (CDCl3) δ 8.1 (d, 2H, Ar-H), 7.4 (d, 2H, Ar-H), 7.0 (m, 4H, Ar-H), 6.9 (d, 2H, Ar-H), 4.3 (t, 2H, COO-CH2-Ar), 4.0 (t, 2H, O-CH2), 3.8 (s, 3H, OCH3), 3.6 (t, 2H, CH2OH), 2.5 (br s, 1H, OH), 1.8-1.4 (m, 8H, (CH2)4)。MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+。

注意事项

• DCC有皮肤刺激性，操作时戴手套。DCU需过滤彻底，否则影响纯化。
• 若使用酸氯化物法（SOCl2生成酸氯），需保护羟基（THP醚），以防酯化时发生副反应，但Steglich法更简便。
• 纯化柱色谱中，监测极性：侧链羟基易吸附硅胶，添加少量三乙胺可改善。

整体合成优化与应用

整个合成路线共两步，总收率约64%。关键优化点包括：使用微波辅助加热第一步可缩短反应时间至2小时，提高收率至80%；第二步可尝试酶催化酯化（如CALB脂肪酶），适用于绿色合成，但规模化需评估成本。

在实验室规模（克级），上述方法高效可靠。工业放大时，需关注溶剂回收和废物处理，如DMF蒸馏纯化。潜在风险包括碱性条件下侧链氧化，使用抗氧化剂如BHT可缓解。

该化合物的下游应用广泛，例如作为液晶单体的侧链扩展剂，或在药物递送系统中引入亲水头基。合成纯度需>95%（HPLC检测），以确保后续反应性能。

参考与扩展

本合成基于标准有机合成原理，参考文献包括《Organic Syntheses》相关酯化章节和Williamson醚合成综述。实际操作中，建议根据具体设备调整参数，并进行安全性评估（MSDS查阅各试剂）。若需变体合成，如引入氟取代，可在第一步修改起始苯甲酸。

通过该路线，化学从业者可高效制备该化合物，推动相关领域研究进展。