乙酰氯-d3（CAS: 19259-90-6），化学式为CD₃COCl，是乙酰氯（CH₃COCl）的氘代同位素标记形式，常用于核磁共振（NMR）光谱研究、代谢追踪或作为合成中间体。其分子中，乙酰基的甲基氢被氘（²H）完全取代，提高了NMR信号的分辨率并减少了背景干扰。化学专业人士在合成时，需注意纯度控制、氘利用率和安全操作。下面从乙酰氯出发，介绍一个标准的实验室合成路线。该方法基于水解-氘交换-氯化重构的经典路径，适用于小规模制备（克级）。
合成原理概述
乙酰氯的甲基（CH₃）氢原子在标准条件下不易直接替换为氘，因此合成策略通常涉及先水解为乙酸（CH₃COOH），然后在碱性或酸性条件下利用重水（D₂O）作为氘源进行氢-氘交换，最后用氯化试剂重新转化为酸氯化物。这一过程需多次交换以实现完全氘化（>95% 氘富集）。交换反应依赖于羧酸的α-氢在碱催化下（如NaOD）可逆脱附-加成机制，但需高温或高压以优化效率。整个路线产率约60-80%，取决于纯化步骤。
注意：氘交换效率受pH、温度和时间影响。工业规模可能采用更高效的催化剂如钯负载交换，但实验室以简单操作为主。
所需试剂和设备
起始物料：乙酰氯 (CH₃COCl, 纯度>98%)，约10 g（0.127 mol）。
氘源：重水 (D₂O, 99.9% 氘富集)，50 mL；氘氧化钠 (NaOD, 40% 水溶液 in D₂O)，或用NaOH溶于D₂O制备。
其他试剂：无水二甲基甲酰胺 (DMF) 或四氢呋喃 (THF) 作为溶剂；氯化亚砜 (SOCl₂) 或草酰氯 ((COCl)₂) 用于氯化；无水硫酸钠 (Na₂SO₄) 用于干燥。
设备：旋转蒸发仪、Schlenk线（氮气保护）、pH计（氘兼容）、NMR光谱仪（用于监测氘化程度）、玻璃反应瓶（耐酸碱）。
所有操作在通风橱中进行，戴防护装备。乙酰氯和氯化试剂具强腐蚀性，重水价格较高，需优化用量。
详细合成步骤
步骤1: 乙酰氯水解为乙酸
在冰浴下，将10 g 乙酰氯缓慢滴加到20 mL 去离子水中（或少量D₂O预水解，以引入初始氘）。剧烈放热，搅拌1 h 后，加热至60°C 蒸发残余HCl。产物为粗乙酸（CH₃COOH），产率近100%。此步避免直接用D₂O全量，以防初始交换不均。
真空蒸馏纯化乙酸（沸点101°C），得到约6.0 g 纯乙酸。NMR监测：¹H NMR 显示CH₃单峰于2.0 ppm。
步骤2: 氢-氘交换制备乙酸-d3
将纯乙酸（6.0 g, 0.1 mol）溶于20 mL D₂O中，加入1.0 g NaOH（或等摩尔NaOD）作为催化剂。混合物置于密封耐压玻璃管中，加热至120-140°C（油浴），反应24-48 h。此条件促进α-氢的碱催化交换：CH₃COOH + 3 D₂O ⇌ CD₃COOD + 3 HDO。
为提高氘化效率，进行2-3轮交换：每次反应后，用CH₂Cl₂萃取有机相，蒸干后重复溶于新鲜D₂O/NaOD。交换后，中和至pD 7（用DCl），萃取并干燥（Na₂SO₄），蒸馏得到乙酸-d3 (CD₃COOH)。典型产率70-85%。
监测方法：用¹H NMR 检查残余CH₃峰（<5% 未交换）；²H NMR 显示CD₃三重峰（由于C-D偶极耦合）。MS（质谱）确认分子离子m/z 64（M⁺, CD₃COOH）。
注意：交换不完全时，可用酸催化（如D₂SO₄ in D₂O，100°C）辅助，但碱性条件更适合α-氢。避免高温过长，以防副产物如氘代甲酸。
步骤3: 乙酸-d3 转化为乙酰氯-d3
在氮气保护下，将干燥乙酸-d3 (4.0 g, 0.062 mol) 与5 mL SOCl₂混合，加入0.1 mL DMF作为催化剂（促进Vilsmeier型活化）。室温搅拌30 min，后加热至60°C 回流2 h。反应放热，生成HCl气体（用碱液捕获）。
反应式：CD₃COOH + SOCl₂ → CD₃COCl + SO₂ + HCl。
冷却后，减压蒸馏（沸点约52°C），收集馏分。洗涤（冷饱和NaHCO₃溶液，去除酸残渣）并干燥（CaCl₂），得到纯乙酰氯-d3，产率80-90%（约4.2 g）。
纯化：若杂质多，用柱色谱（硅胶，己烷/二氯甲烷=9:1）分离。最终产物为无色液体，储存于密封瓶中（-20°C，避免潮湿）。
产率与纯度评估
整体产率约50-70%（从起始乙酰氯算起）。纯度通过GC-MS (>98%) 和 NMR 确认：无CH₃信号，CD₃峰在¹H NMR 中隐形（由于C-D弛豫）。氘富集度>98%，视交换轮次而定。若需更高纯度，可用 preparative HPLC。
常见问题与优化：
低氘化：增加交换时间或用高压釜（150 psi, 150°C）加速。
副反应：SOCl₂过量可能产生二聚体；用1 eq 精确计量。
规模放大：实验室外，可用连续流动反应器控制温度。
安全与环境考虑
乙酰氯-d3 继承了酸氯化物的毒性：腐蚀皮肤、眼睛，吸入刺激呼吸道。操作时使用手套、护目镜，并在通风橱中进行。废液中和后处理，避免D₂O 直接排放（回收利用）。氘化合物虽稳定，但NMR 样品需注意放射性无关的安全（纯氘非放射）。
此合成路线经济实用，适用于化学研究机构。若需商业级，推荐从市售乙酸-d3 起始以简化步骤。通过这一方法，专业人员可高效获得标记化合物，推动有机合成和分析化学应用。