4-氯二苯甲酮（4-chlorobenzophenone），化学式为C₁₃H₉ClO，CAS号134-85-0，是一种重要的有机中间体，常用于制药、染料和农药工业中。作为芳香酮类化合物，它具有稳定的化学性质，并在有机合成中作为构建块发挥作用。本文从化学专业角度，详细阐述其经典合成方法，重点基于Friedel-Crafts酰化反应。该方法高效且原料易得，适用于实验室和工业规模生产。
合成原理
4-氯二苯甲酮的合成主要依赖Friedel-Crafts酰化反应，这是一种电泳芳香取代反应。在反应中，苯酰氯（benzoyl chloride）作为酰化剂，在路易斯酸（如三氯化铝，AlCl₃）催化下生成苯甲酰阳离子（acylium ion），该阳离子攻击氯苯（chlorobenzene）的苯环，形成酮键。氯原子是邻对位取向基团，主要引导取代发生在对位，因此产物以4-氯二苯甲酮为主，少量为2-位异构体。
反应方程式如下：
[ C6H5COCl + C6H5Cl —>{AlCl3} C6H5COC6H4Cl(4-) + HCl ]
此法优势在于选择性和产率高（通常70-85%），但需注意氯苯的惰性（由于氯的去活化作用），反应需在无水条件下进行，以避免副产物生成。
所需试剂和仪器
试剂
- 氯苯（chlorobenzene）：100 mL（约1.0 mol），纯度≥99%。
- 苯酰氯（benzoyl chloride）：140 g（约1.0 mol），新鲜蒸馏。
- 无水三氯化铝（anhydrous AlCl₃）：160 g（约1.2 mol），分析纯。
- 二氯甲烷（DCM）或氯仿：作为溶剂，500 mL。
- 冰水、5% HCl溶液、饱和NaHCO₃溶液、NaCl溶液：用于后处理。
- 无水硫酸钠（Na₂SO₄）：用于干燥。
仪器
- 圆底烧瓶（500 mL），配备搅拌器、滴液漏斗和冷凝器。
- 油浴或加热套，用于控制温度。
- 分液漏斗、旋转蒸发仪、真空泵。
- 熔点仪、TLC板或柱色谱设备，用于监测和纯化。
- 通风橱：所有操作须在通风橱中进行，以处理腐蚀性气体。
实验步骤
1. 准备阶段
在干燥的通风橱中，将圆底烧瓶置于冰浴中冷却至0-5°C。向烧瓶中加入氯苯（100 mL）和少量DCM（50 mL）作为初始溶剂。缓慢加入无水AlCl₃（160 g），边加边搅拌，避免局部过热。AlCl₃会与氯苯形成络合物，颜色转为黄色或棕色，这是正常现象。
2. 酰化反应
准备苯酰氯/DCM混合液（140 g苯酰氯溶于200 mL DCM）。将此混合液通过滴液漏斗缓慢滴加到反应体系中，控制滴加速度为1-2滴/秒，温度维持在0-10°C。滴加过程中，反应体系会放热并产生HCl气体，使用CaCl₂干燥管吸收气体。滴加完毕后，移除冰浴，将混合物加热至40-50°C，搅拌2-3小时。反应进程可通过TLC监测（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=10:1，Rf值约0.6）。
3. 淬灭和提取
反应结束后，冷却至室温，缓慢加入冰水（200 mL）淬灭反应。注意：此步剧烈放热和冒泡，需小心操作。产物会水解为盐酸铝络合物。加入5% HCl（200 mL）酸化，分解络合物。转移至分液漏斗，用DCM（3×100 mL）萃取有机层。合并有机层，用饱和NaHCO₃溶液（100 mL）洗涤中和酸性残留，再用NaCl溶液（100 mL）洗涤，去除水溶性杂质。
4. 干燥和浓缩
有机层用无水Na₂SO₄干燥30分钟，过滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩（水浴温度<40°C，避免分解）。粗产物为黄色油状物或固体，重量约150-180 g。
5. 纯化
粗产物通过柱色谱纯化（硅胶柱，展开剂：石油醚/二氯甲烷=5:1）。收集主馏分，减压蒸馏（沸点约200°C/10 mmHg）或重结晶（乙醇/水混合溶剂）。纯产物为白色至浅黄色晶体，熔点64-66°C。产率约75-85%（基于苯酰氯）。
注意事项与安全性
操作注意
- 无水条件：所有玻璃器皿需烘干，试剂避免暴露空气。AlCl₃对水分敏感，遇水生成HCl。
- 温度控制：Friedel-Crafts反应对温度敏感，高温易产生多酰化副产物；低温则反应缓慢。
- 副产物处理：2-氯二苯甲酮异构体可通过重结晶分离，但工业中常忽略。TLC或HPLC用于纯度确认（>98%）。
- 规模放大：实验室规模易控，工业中需优化搅拌和冷却系统，避免局部过热。
安全与环境
苯酰氯和AlCl₃具强腐蚀性，皮肤接触引起严重灼伤，操作时戴防护手套、眼镜和实验服。HCl气体有毒，通风橱必备。废液中含氯代芳烃，需按危险废物处理，避免直接排放。苯系物（如氯苯）有潜在致癌风险，暴露限值<1 ppm。
替代合成路线
虽然Friedel-Crafts法为主流，但其他方法包括：
- Grignard反应：4-氯苯甲酰氯与苯镁溴反应，后氧化，但步骤多，产率低（~60%）。
- Suzuki偶联变体：从4-溴苯甲酮与苯硼酸，但需钯催化，适用于精细合成。
这些替代法在特定场景下使用，如需高纯度或功能化衍生。
应用与意义
4-氯二苯甲酮作为光引发剂和药物中间体（如抗炎药），其合成优化对工业至关重要。通过以上方法，化学从业者可高效制备该化合物。实际操作中，建议参考MSDS并在专业实验室进行实验。如需进一步优化，考虑微波辅助或绿色溶剂替代DCM，以提升可持续性。