3-氯丙醛（3-Chloropropanal，CAS号：19434-65-2）是一种重要的有机中间体，结构式为ClCH₂CH₂CHO，常用于制药、农药和精细化工领域的合成。它属于α,ω-功能化醛类化合物，具有活性氯和醛基团，易于进一步衍生为其他功能分子。从化学专业角度来看，其合成需考虑反应选择性、产率和安全性，避免副反应如聚合或水解。以下将介绍几种经典合成路线，这些方法基于实验室和工业实践，适用于专业化学工作者操作。
合成路线一：从丙烯醛加成HCl
原理
丙烯醛（acrolein，CH₂=CHCHO）是一种不饱和醛，通过亲电加成反应与盐酸（HCl）反应，在Markovnikov规则指导下，氯原子加到β-碳上，氢加到α-碳，形成3-氯丙醛。该反应为1,4-加成主导，避免了简单烯烃氯化的复杂性。
实验步骤
- 原料准备：取丙烯醛（纯度>98%，约100 g，1.78 mol），置于三颈圆底烧瓶中。丙烯醛易挥发且有刺激性气味，应在通风橱中操作。
- 反应条件：将反应体系冷却至0-5°C，缓慢通入干燥HCl气体（或使用37% HCl水溶液，需控制水含量以防醛水解）。搅拌下反应2-4小时，直至丙烯醛转化完全（通过TLC监测，Rf值约0.6，使用乙酸乙酯：石油醚=1:5）。
- 后处理：反应结束后，减压蒸馏收集馏分（沸点约115-120°C）。产物为无色至淡黄色液体，产率约70-85%。
- 优化建议：添加催化剂如CuCl（0.1 mol%）可提高选择性，抑制聚合副产物。pH控制在1-2，避免过酸导致的副反应。
产率与纯度
典型产率80%，通过GC-MS分析，纯度>95%。主要杂质为2-氯丙醛（少量），可通过真空蒸馏分离。
安全注意
丙烯醛和HCl均为腐蚀性物质，操作时佩戴防护装备。反应放热，需控制温度以防爆炸。废气需经碱洗吸收。
合成路线二：从1,3-丙二醇氯化
原理
1,3-丙二醇（HOCH₂CH₂CH₂OH）通过选择性氯化一端羟基生成3-氯丙醇，再氧化醛基。该方法步骤较多，但原料廉价，适用于规模化生产。氯化采用SOCl₂或HCl/PCl₃体系，氧化用PCC（吡啶氯铬酸盐）或Swern氧化。
实验步骤
- 氯化步骤：取1,3-丙二醇（76 g，1 mol）溶于二氯甲烷（200 mL），冷却至0°C。分批加入氯化亚砜（SOCl₂，130 g，1.1 mol），DMF（0.5 mL）作为催化剂。回流搅拌4小时，TLC监测（Rf约0.4，氯仿：甲醇=10:1）。
- 分离3-氯丙醇：淬灭反应（加冰水），萃取有机相，干燥后蒸馏得3-氯-1-丙醇（中间体，沸点约127°C，产率85%）。
- 氧化步骤：将3-氯-1-丙醇（92.5 g，0.85 mol）溶于二氯甲烷（300 mL），加入PCC（200 g，0.93 mol）和分子筛4Å。室温搅拌6小时，过滤除去铬渣，旋蒸浓缩。
- 纯化：柱色谱（硅胶，乙酸乙酯：石油醚=1:4）或减压蒸馏，得3-氯丙醛。总体产率60-75%。
产率与纯度
两步总产率约65%，NMR确认结构（¹H NMR：δ 9.7 (s, 1H, CHO), 3.6 (t, 2H, CH₂Cl), 2.7 (t, 2H, CH₂CHO)）。杂质包括过氧化产物，可用Na₂SO₃洗涤去除。
安全注意
SOCl₂产生SO₂和HCl气体，需在排风柜中进行。PCC含重铬酸盐，处理废渣时遵守环保法规，避免皮肤接触。
合成路线三：从丙烯光氯化或自由基氯化
原理
丙烯（CH₂=CHCH₃）经自由基氯化生成1-氯丙烯或3-氯丙烯，再水解或加成生成3-氯丙醛。该方法工业化潜力大，但实验室控制难度高，涉及光或过氧化物引发。
实验步骤
- 氯化步骤：在石英反应器中，通入丙烯（42 g，1 mol）和Cl₂（71 g，1 mol），紫外光照射（波长254 nm）或AIBN（0.01 mol）引发，温度60-80°C，反应1小时。产物混合物包括1,2-和1,3-二氯丙烷。
- 分离与水解：分馏分离3-氯丙烯（沸点46°C），然后在水/乙醇中加HCl水解，加热至100°C，2小时。或者直接用Pd/C催化氢解氯丙烷至3-氯丙醇，再氧化如上。
- 后处理：萃取、干燥、蒸馏得目标物，产率50-70%。
产率与纯度
产率较低（约55%），因副产物多（如二氯化合物）。IR光谱验证（C=O伸缩1730 cm⁻¹，C-Cl 700 cm⁻¹）。
安全注意
Cl₂为毒性气体，光氯化需防爆设备。自由基反应可能产生热失控，监控温度。
一般注意事项与应用
在合成3-氯丙醛时，需注意其不稳定性：易自聚或与水反应生成3-氯丙酸。储存于4°C、暗处，添加BHT（0.1%）作为抗氧化剂。纯化常用方法包括蒸馏或萃取，避免碱性条件。
从专业视角，该化合物广泛用于合成β-氨基酸或吲哚衍生物。工业上，路线一最经济，但实验室多选路线二以提高纯度。实际操作前，建议查阅SDS并进行小规模验证。