【CUDC-101】_作用_生物活性_靶点活性

发布时间:2018-12-07 21:54:19 编辑作者:活性达人

7-[[4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基]-N-羟基庚酰胺图片

图片:7-[[4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基]-N-羟基庚酰胺结构式

CUDC-101是HDAC,EGFR和HER2的有效抑制剂,IC50分别为4.4,2.4和15.7 nM。那么它的生物活性是什么?如何做实验呢?下面让小编给您详细说明。

首先我们介绍CUDC-101的生物活性:

1)体外活性
CUDC-101抑制I类和II类HDAC,但不抑制III类,Sir型HDAC。CUDC-101在许多人类癌细胞类型中显示出广泛的抗增殖活性。CUDC-101是一种有效的选择性HDAC,EGFR和HER2抑制剂,仅对以下蛋白激酶具有弱抑制作用(IC50):KDR(VEGFR2)(849 nM),Src(11000 nM),Lyn(840 nM),Lck (5910nM),Abl-1(2890nM),FGFR-2(3430nM),Flt-3(1500nM)和Ret(3200nM)[1]。CUDC-101(300 nM)抑制全长AR(flAR)和AR变体AR-V7 [2]。CUDC-101是筛选EGFR和HDAC抑制剂的所有三种ATC细胞系中最活跃的药物,8505c的最大抑制浓度(IC50)为0.15μM,C-643和SW-1736细胞的最大抑制浓度(IC50)为1.66μM 。

CUDC-101抑制癌细胞迁移并调节ATC细胞中的上皮 - 间质转化标志物表达。CUDC-101还抑制HDAC和MAPK通路,诱导p21,并降低ATC细胞中survivin和XIAP的表达[3]。在治疗的癌细胞中,CUDC-101(1μM)增加p53和α-微管蛋白(HDAC的非组蛋白底物)的乙酰化。CUDC-101调节RTK活性和表达,并显示出对RTK和下游Akt信号传导的立即和稳定抑制[4]。

2)体内活性
CUDC-101(120mg / kg,iv,每日)在Hep-G2肝癌模型中诱导肿瘤消退,并且在其最大耐受剂量(MTD)下比厄洛替尼更有效。在厄洛替尼抗性A549 NSCLC异种移植模型中,CUDC-101(120mg / kg)显示出对肿瘤生长的有效抑制。在厄洛替尼敏感的H358 NSCLC模型中,CUDC-101(15,30,60mg / kg,i.v。)以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长。CUDC-101(120 mg / kg)引起拉帕替尼耐药,HER2阴性,EGFR过表达MDA-MB-468乳腺癌模型和EGFR过表达CAL-27头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的显着肿瘤消退)模型。

CUDC-101(120 mg / kg)也抑制K-ras突变体HCT116结肠直肠和表达EGFR / HER2(neu)的HPAC胰腺癌模型中的肿瘤生长[1]。在转移性ATC的体内小鼠模型中,CUDC-101抑制肿瘤生长和转移,并显着延长存活[3]。CUDC-101(120 mg / kg)对异种移植模型中广泛的肿瘤类型有效[4]。

我们已经了解了CUDC-101的生物活性,接下来如何做活性实验呢?一般来说,有如下的三种方法:

1)细胞实验
将癌细胞系以每孔5000至10000个细胞接种在具有不同浓度化合物的96孔平底板中。在0.5%胎牛血清存在下,将细胞与化合物一起温育72小时。使用Perkin-Elmer ATPlite试剂盒通过三磷酸腺苷(ATP)含量测定评估生长抑制。

2)动物实验
将4至6周龄雌性无胸腺小鼠(裸nu / nu CD-1)皮下接种到右后腹侧区域,在100-200μL的中等悬浮液中具有1至5×10 6个细胞。对于乳腺癌细胞的原位植入,将100μL培养基中的细胞悬浮液通过27G针直接注射到乳腺脂肪垫中。如所示,口服,腹膜内或通过尾静脉注射施用不同剂量的CUDC-101,标准抗癌剂和媒介物。

3)激酶实验
HDAC,EGFR和HER2抑制测定:使用Biomol Color de Lys系统评估I类和II类HDAC的活性。简而言之,HeLa细胞核提取物用作HDAC的来源。在比色人工基质存在下,将不同浓度的CUDC-101加入HeLa细胞核提取物中。在测定结束时加入显色剂,并在Wallac Victor II 1420酶标仪中以405nM测量酶活性。使用HTScan EGF受体和HER2激酶测定试剂盒测量EGFR和HER2激酶活性。简言之,将GST-EGFR融合蛋白与合成的生物素化的肽底物和在400mM ATP存在下的不同浓度的CUDC-101一起温育。用涂有链霉抗生物素蛋白的96孔板捕获磷酸化的底物。通过抗磷酸酪氨酸和铕标记的二抗监测磷酸化水平。在测定结束时加入增强溶液,并在Wallac Victor II 1420酶标仪中以615nM测量酶活性。

今天介绍了CUDC-101的作用,并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述,CUDC-101是一种高效的HDAC、EGFR 和 HER2 抑制剂,对应的 IC50 值分别为4.4、2.4 和 15.7 nM。它的靶点活性是EGFR,2.4nM;HDAC,4.4nM;HDAC1,4.5nM;HDAC10,26.1nM;HDAC2,12.6nM;HDAC3,9.1nM;HDAC4,13.2nM;HDAC5,11.4nM;HDAC6,5.1nM;HDAC7,373nM;HDAC8,79.8nM;HDAC9,67.2nM;HER2,15.7nM。

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参考文献:
[1]. Xiong Cai et al Discovery of 7-(4-(3-Ethynylphenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)-N-hydroxyheptanamide (CUDC-101) as a Potent Multi-Acting HDAC, EGFR, and HER2 Inhibitor for the Treatment of Cancer J. Med. Chem., 2010, 53 (5), pp 2000–2009
[2]. Sun H, et al. CUDC-101, a Novel Inhibitor of Full-Length Androgen Receptor (flAR) and Androgen Receptor Variant 7 (AR-V7) Activity: Mechanism of Action and In Vivo Efficacy. Horm Cancer. 2016 Jun;7(3):196-210.
[3]. Zhang L, et al. Dual inhibition of HDAC and EGFR signaling with CUDC-101 induces potent suppression of tumor growth and metastasis in anaplastic thyroid cancer. Oncotarget. 2015 Apr 20;6(11):9073-85.
[4]. Lai CJ, et al. CUDC-101, a multitargeted inhibitor of histone deacetylase, epidermal growth factor receptor, and human epidermal growth factor receptor 2, exerts potent anticancer activity.Cancer Res. 2010 May 1;70(9):3647-56. Epub 2010 Apr 13.

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