替拉替尼_作用_生物活性_靶点活性

发布时间:2018-11-14 21:24:43 编辑作者:活性达人

替拉替尼图片

图片:替拉替尼结构式

替拉替尼是VEGFR2/3,c-Kit和PDGFRα的有效抑制剂。替拉替尼对VEGF-2,c-Kit和PDGFRα的IC50分别为6nM/4nM,1nM和15nM。那么它的生物活性是什么?如何做实验呢?下面让小编给您详细说明。

首先我们介绍替拉替尼的生物活性:

1)体外活性
替拉替尼对Raf激酶途径,表皮生长因子受体家族,成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族或Tie-2受体具有低亲和力[2]。替拉替尼被各种细胞色素P450(CYP)同种型代谢,包括CYP3A4/3A5,CYP2C8,CYP2C9和CYP2C19以及尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A4(UGT1A4),其中形成了替拉替尼的N-葡糖苷酸作为主要的生物转化途径。体外研究表明,替拉替尼是三磷酸腺苷结合盒(ABC)B1(ABCB1)转运蛋白的弱底物[3]。1μM的替拉替尼显着增强ABCG2过表达细胞系中[3H]-米托蒽醌(MX)的细胞内积累。此外,1μM的替拉替尼显着降低了ABCG2过表达细胞的[3H]-MX流出速率。此外,替拉替尼显着抑制ABCG2介导的ABCG2过表达膜囊泡中[3H]-E217βG的转运[4]。

2)体内活性
替拉替尼引起内皮依赖性和内皮依赖性血管舒张的显着降低。VEGF抑制本身会降低NO合成,促进血管收缩,增加外周阻力,因此可以诱导血压升高[1]。在异种移植裸鼠模型中,阿霉素(15mg/kg)与多柔比星(1.8mg/kg)显着降低ABCG2过表达肿瘤的生长速率和肿瘤大小[4]。

我们已经了解了替拉替尼的生物活性,接下来如何做活性实验呢?一般来说,有如下的两种方法:

1)动物实验
小鼠:将小鼠随机分成四组,并用以下方案之一治疗:(a)媒介物(10%N-甲基-吡咯烷酮,90%聚乙二醇300)(q3d×6),(b)DOX(1.8mg)/kg,ip,q3d×6),(c)替拉替尼溶于10%N-甲基吡咯烷酮,90%聚乙二醇300(15mg/kg,po,每2天和第3天;共12次),和(d)DOX(1.8mg/kg,ip,q3d×6)+替拉替尼(15mg/kg,po,每2天和第3天,给予DOX前1小时;总共12次)。注射用DOX通过溶解在盐水中制备。使用卡尺测量肿瘤体积并记录体重[4]。

2)激酶实验
测量了HighFive昆虫细胞膜中ABCG2的钒酸盐(Vi)敏感性ATP酶活性。简言之,将膜(2μg/0.06mL)在含有或不含有0.4mM钒酸盐的ATP酶测定缓冲液中于37℃温育5分钟,然后与不同浓度的替拉替尼在37℃温育5分钟。通过加入4mMMg-ATP开始ATP酶反应。在37℃温育10分钟后,通过加入0.05mL10%SDS溶液终止反应。测定释放的无机磷酸盐[4]。

今天介绍了替拉替尼的作用,并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述,替拉替尼是有口服活性的VEGFR2,VEGFR3,PDGFα和c-Kit的小分子抑制剂,IC50值分别为6,4,15,1nM。替拉替尼的靶点活性为c-Kit,1nM;PDGFRα,15nM;VEGFR2,6nM;VEGFR3,4nM。

您可能想了解替拉替尼的物理化学性质https://www.chemsrc.com/cas/332012-40-5_1042668.html。如果您有其他资讯方面的需求,请和化源网联系。

参考文献:
[1]. Steeghs N, et al. Hypertension and rarefaction during treatment with telatinib, a small molecule angiogenesis inhibitor. Clin Cancer Res. 2008 Jun 1;14(11):3470-6.
[2]. Langenberg MH, et al. Phase I evaluation of telatinib, a vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in combination with irinotecan and capecitabine in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2010 Apr 1;16(7):2187-97.
[3]. Steeghs N, et al. Pharmacogenetics of telatinib, a VEGFR-2 and VEGFR-3 tyrosine kinase inhibitor, used in patients with solid tumors. Invest New Drugs. 2011 Feb;29(1):137-43.
[4]. Sodani K, et al. Telatinib reverses chemotherapeutic multidrug resistance mediated by ABCG2 efflux transporter in vitro and in vivo. Biochem Pharmacol. 2014 May 1;89(1):52-61.

相关化合物:替拉替尼

上一篇:呋喹替尼_作用_生物活性_靶点活性

下一篇:维罗非尼-作用-生物活性-靶点活性