| 描述 |
Dovitinib(CHIR-258; TKI258) lactate是高效的成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)抑制剂,IC50值为5 nM。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
FGFR3:5 nM (IC50)
|
| 体外研究 |
Dovitinib在体外激酶测定中有效抑制FGFR3,IC50为5 nM,并选择性抑制表达野生型或活化突变型FGFR3的B9细胞和人骨髓瘤细胞系的生长。白细胞介素6(IL-6)或胰岛素生长因子1的添加或基质上的共培养不会赋予对多韦替尼的抗性。在原发性骨髓瘤细胞中,多韦替尼抑制下游细胞外信号调节激酶(ERK)1/2磷酸化,伴有相关的细胞毒反应[1]。用多韦替尼治疗SK-HEP1细胞导致G2/M细胞周期停滞,抑制软琼脂中的集落形成和阻断bFGF诱导的细胞迁移。 Dovitinib抑制FGFR-1,FRS2-α和ERK1/2的基础表达和FGF诱导的磷酸化[2]。
|
| 体内研究 |
Dovitinib在HCC异种移植模型中表现出显着的抗肿瘤和抗转移活性。 Dovitinib有效抑制六种HCC细胞系的肿瘤生长。血管生成的抑制与FGFR/PDGFR-β/ VEGFR-2信号传导途径的失活相关。 Dovitinib还可引起视网膜母细胞瘤的去磷酸化,p-组蛋白H2A-X和p27的上调,以及p-cdk-2和细胞周期蛋白B1的下调,从而导致细胞增殖减少和肿瘤细胞凋亡的诱导[2]。
|
| 细胞实验 |
为了测定SK-HEP1细胞的IC50，将细胞以每皿2×104个细胞的密度接种。 48小时后，用含有1％FBS的DMEM中的0,0.01,0.1,1,5,10,50,100μM多韦替尼处理细胞24小时。细胞活力通过细胞增殖测定确定。使用GraphPad Prism软件[2]通过非线性回归分析计算IC50。
|
| 动物实验 |
小鼠：六只HCC系（06-0606,26-0808A，26-1004,25-0705A，5-1318,21-0208）用于在雄性SCID小鼠中建立肿瘤。或剂量 - 反应实验，携带06-0606异种移植物的小鼠每天口服给予载体（5％右旋糖）或两剂多韦替尼（50和75mg / kg），持续14天。对于多韦替尼靶标的时间依赖性抑制，给予06-0606肿瘤的小鼠口服200μL载体（n = 6）或50mg / kg /天的多韦替尼（n = 10）[2]。
|
| 参考文献 |
[1]. Trudel S, et al. CHIR-258, a novel, multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the potential treatment of t(4;14) multiple myeloma. Blood. 2005, 105(7), 2941-2948. [2]. Huynh H, et al. Dovitinib demonstrates antitumor and antimetastatic activities in xenograft models of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012, 56(3), 595-601.
|
