| 描述 |
CCT020312能提供有效的、具有真核起始因子 2 激酶 3 (EIF2AK3) 选择性的增值控制,同时也是 RNA 样内质网激酶 (PERK) 的激动剂。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EIF2AK3[1]. PERK[2].
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| 体外研究 |
用CCT020312处理HT29细胞24小时显示P-S608-pRB信号的浓度依赖性损失,线性响应在1.8和6.1μM之间。 CCT020312处理有效抑制细胞增殖(在96小时测量),即使仅用随后的化合物洗脱处理2小时,表明CCT020312能够引发持久而非瞬时细胞抑制。用10μMCCT020312处理HT29细胞24小时,减少G1/S细胞周期蛋白D1,D2,E和A以及CDK催化亚基CDK2的量,并增加这些细胞中存在的CDK抑制剂p27KIP1的水平[1] ]。
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| 体内研究 |
用PERK活化剂CCT020312处理小鼠导致脑匀浆中磷酸化PERK和NRF2的水平增加[2]。
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| 动物实验 |
小鼠[2]对于用递增剂量进行的短期目标参与试验，连续三天腹膜内（ip）注射1次，2次治疗15周龄野生型小鼠（每组n = 3），或5mg / kg /天的CCT020312。对于长期目标参与试验，用2mg / kg /天的CCT020312或等体积的盐水腹膜内处理9周龄野生型小鼠（每组n = 3）6周。对于小鼠脑中tau物种的免疫印迹，将17周龄的P301S tau转基因小鼠（n = 3）腹膜内注射2mg / kg /天的CCT020312，持续6周。对于早期疾病阶段行为缺陷的疗效试验，9周龄P301S tau转基因小鼠（每组n = 8）和野生型小鼠（每组n = 9）接受腹腔注射2 mg / kg /当天CCT020312或等量生理盐水6周[2]。
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| 参考文献 |
[1]. Stockwell SR, et al.Mechanism-based screen for G1/S checkpoint activators identifies a selective activator of EIF2AK3/PERK signalling. PLoS One. 2012;7(1):e28568. [2]. Bruch J, et al. PERK activation mitigates tau pathology in vitro and in vivo. EMBO Mol Med. 2017 Mar;9(3):371-384.
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