| 描述 |
HP661是一种口服氧化磷酸化(OXPHOS)抑制剂,可有效阻断线粒体复合物I的活性并减少活性氧的产生。HP661可抑制高OXPHOS依赖性肿瘤的生长,克服高OXPHOS介导的耐药性,并可诱导细胞凋亡。HP661可用于抗肿瘤研究[1]。
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| 相关类别 |
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| 体外研究 |
HP661(1μM,12小时) 抑制氧化磷酸化复合物 我的活性 (抑制率为 77.6%)和 NAD+/NADH(抑制率为 87.5%)[1]HP661(50 nM或100 nM或200 nM,0-80分钟)选择性抑制了高 氧磷肺癌细胞的线粒体呼吸能力。具体来说,HP661以浓度依赖性的方式,在 H460和 H441细胞中有效地抑制线粒体 OCR降低基础 OCR、最大 OCR和剩余 OCR能力[1] HP661(0-30 nM,72小时) 在纳摩尔浓度内选择性和剂量依赖性地抑制高 氧磷肺癌细胞系 H460、H441和 A549/TR的细胞活力[1] HP661(25 nM或50 nM或100 nM,7天) 在纳摩尔浓度内选择性和剂量依赖性地抑制高 氧磷肺癌细胞系 H460、H441和 A549/TR的克隆形成[1] HP661(30 nM,48小时) 对高 氧磷肺癌细胞和 曲美替尼耐药的细胞表现出高选择性,导致细胞凋亡[1] 细胞活力测定[1]细胞系：H460、H441、A549/TR细胞浓度：0-30 nM培养时间：72小时结果：抑制了纳摩尔范围内高OXPHOS肺癌细胞系H460、H341和A549/TR的集落形成,IC50分别为10.6 nM、29.7 nM和15.1 nM。细胞增殖测定[1]细胞系：H460、H441、A549/TR细胞浓度：25 nM、50 nM、100 nM培养时间：7天结果：以剂量依赖性方式抑制纳摩尔范围内高OXPHOS肺癌癌症细胞系H460、,A549/TR细胞浓度：30nM培养时间：48小时结果：对高OXPHOS肺癌癌症细胞和曲美替尼获得性耐药细胞表现出高选择性,导致细胞凋亡诱导。
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| 体内研究 |
HP661(静脉注射 1mg/kg口服 10 mg/kg)显示在 ICR小鼠体内 T1/2为 2.3小时 (静脉注射) 和 2.5小时 (口服) ,口服生物利用度 (F%)为 64.3%[1]HP661(30 mg/kg口服；每天 2.次,连续 18天) 在用 H460细胞建立的高 氧磷肿瘤细胞异种移植小鼠模型中抑制肿瘤生长[1] HP661在ICR小鼠中的药代动力学参数[1]途径剂量(mg/kg)Tmax(h)Cmax(ng/mL)AUC0-24(h•ng/mL)-Ꝏ (h•ng/mL)VZ(mL/kg)CL(mL/h//kg)MRT0-24T1/2(h)F(%)静脉注射1 0.08 425 337 359 9344 2794 1.5 2.3/p.o.10 1.00 618 2171 2304//3.0 2.5 64.3%动物模型：使用H460细胞的高OXPHOS癌症细胞异种移植小鼠模型[1]剂量：30 mg/kg给药：口服灌胃(p.o.)结果：抑制肿瘤生长,降低肿瘤体积和肿瘤重量。动物模型：ICR小鼠(药代动力学测定)[1]剂量：1 mg/kg；10 mg/kg给药：静脉注射(i.v.)；灌胃(口服)结果：ICR小鼠的T1/2为2.3小时(i.v.)和2.5小时(p.o.),口服生物利用度(F%)为64.3%[1]。
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| 参考文献 |
[1]. He P, et.al. Discovery of a Potent and Oral Available Complex I OXPHOS Inhibitor That Abrogates Tumor Growth and Circumvents MEKi Resistance. J Med Chem. 2023 May 11;66(9):6047-6069.
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