| 描述 |
GIBH-130 是有效的神经炎症抑制剂。GIBH-130 作用于活化的小胶质细胞,显著抑制 IL-1β 分泌,IC50 为 3.4 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 3.4 nM (IL-1β), 46.24 μM (NO), 40.82 μM (TNF-α)[1]
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| 体外研究 |
GIBH-130是一种新型抗神经炎症因子,通过基于小胶质细胞的表型筛查鉴定。 GIBH-130(IC50 3.4 nM)在筛选中被鉴定为具有可接受半衰期的最有效抑制剂之一。用GIBH-130预处理小胶质细胞显着降低了响应脂多糖(LPS)刺激的这些因子的产生,并且降低的程度取决于GIBH-130的浓度。 GIBH-130对NO和TNF-α抑制的IC 50值分别为46.24和40.82μM。值得注意的是,用GIBH-130预处理显着抑制活化的小胶质细胞分泌IL-1β(IC50 = 3.4nM)。 GIBH-130在20nM下的抑制效率与20μM米诺环素对IL-1β释放的抑制效率相当。 IL-1β是AD神经炎症进展期间的主要细胞因子之一。因此,解释GIBH-130对IL-1β(IC50值为3.4 nM)相对于NO和TNF-α的选择性(IC50值分别为46.24和40.82μM)是有意义的[1]。
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| 体内研究 |
在基本上较低剂量(0.25mg/kg)的β淀粉样蛋白诱导的和APP/PS1双转基因阿尔茨海默氏病鼠模型中,GIBH-130分别表现出与多奈哌齐和美金刚的认知障碍缓解相当的体内功效。在Sprague-Dawley大鼠中评估GIBH-130的药代动力学特性。作为靶向CNS的潜在候选药物,发现GIBH-130在大鼠中具有口服生物利用度,具有74.91％的生物利用度和4.32小时的半衰期。此外,GIBH-130在血脑屏障上显示出良好的穿透能力(AUCBrain/Plasma = 0.21)[1]。
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| 细胞实验 |
将鼠小胶质细胞系N9（N9细胞）在补充有10％FBS，1mM丙酮酸钠，100U / mL青霉素和100μg/ mL链霉素的DMEM中培养。将所有培养物保持在37℃和5％CO 2的潮湿CO 2培养箱中。库存N9细胞以1：4的分流比传代2-3次/周，并在8次传代中使用。将N9细胞（5×10 4个细胞/孔）接种到96孔微量滴定板中，然后处理米诺环素（20μM）或各种浓度的GIBH-130（25,50和100μM）18小时。通过与LPS（1μg/ mL）孵育48小时来刺激NO产生。使用一氧化氮检测试剂盒[1]测量培养基中的NO水平。
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| 动物实验 |
使用大鼠[1] Sprague-Dawley（SD）大鼠（半雄性和半雌性，250-270g）。暴露于Aβ25-35的大鼠接受口服（po）GIBH-130（0.0022,0.02或0.18mg / kg），盐酸多奈哌齐（0.9mg / kg），盐酸美金刚（1.8mg / kg）或经管饲后的蒸馏水。 Aβ25-35注射液。假手术组接受口服蒸馏水（每组n = 10）。所有化合物在手术当天每天一次以体重0.01mL / g体重全身给药直至行为测试结束。行为测试在Aβ25-35注射后8天开始并依次进行。使用小鼠[1] APP / PS1转基因小鼠（半雄性和半雌性，14周龄）和年龄和应变匹配的野生型小鼠（C57BL / 6J）。将APP / PS1转基因小鼠随机分为6组：模型组，GIBH-130 0.0031,0.028和0.25 mg / kg组，盐酸多奈哌齐1.3 mg / kg组，盐酸美金刚2.6 mg / kg组（n = 10组）。 C57BL / 6J小鼠用作正常对照组（n = 10）。 GIBH-130的剂量和该小鼠模型中使用的阳性药物等同于大鼠模型。所有小鼠在15周龄时口服给药并持续给药25周，直至行为测试结束。模型组和正常对照组接受相同体积的蒸馏水（每克体重0.01mL）。
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| 参考文献 |
[1]. Zhou W, et al. Microglia-Based Phenotypic Screening Identifies a Novel Inhibitor of Neuroinflammation Effective in Alzheimer's Disease Models. ACS Chem Neurosci. 2016 Nov 16;7(11):1499-1507.
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