| 描述 |
Gamitrinib TPP 是一个GA 线粒体基质的抑制剂。 Gamitrinib TPP 以六氟磷酸盐形式提供 (Cat# HY-102007A)。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
GA mitochondrial matrix[1].
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| 体外研究 |
在16小时暴露内,15-20μM的Gamitrinib TPP浓度无法区分地杀死源自患者和培养的胶质母细胞瘤细胞系。这种细胞死亡反应具有线粒体凋亡的特征,细胞器内膜电位的丧失,细胞质中细胞色素c的释放,启动子caspase-9和效应caspase-3和-7的激活,以及膜联蛋白V的细胞反应性。 Hsp90s选择性地存在于肿瘤细胞的线粒体中,但不是正常组织,Gamitrinib TPP不会杀死正常的胎儿人类星形胶质细胞(FHAS)。在可比较的条件下,非细胞靶向的17-AAG对正常或肿瘤细胞没有影响[1]。
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| 体内研究 |
有趣的是,2个周期的颅内TRAIL与系统性G-TPP联合可抑制已建立的胶质母细胞瘤的生长,整个治疗期间没有显着的动物体重减轻。分析来自这些小鼠的脑切片,但不是单一药剂治疗的动物,显示肿瘤细胞增殖丧失,核小体间DNA片段化和胱天蛋白酶-3活性丧失,这与体内细胞凋亡的广泛激活一致[1]。
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| 细胞实验 |
使用人胶质母细胞瘤细胞系LN229（p53突变体; PTEN，WT），U87（p53 WT; PTEN突变体），U251（p53突变体），前列腺腺癌PC3，乳腺癌MCF-7和人上皮肾（HEK）293T。将各种细胞类型一式三份接种到96孔板上，每孔2×103个细胞，用载体，Gamitrinib TPP（G-TPP）或非靶向17-AAG（0-20μM）处理长达24小时，通过MTT比色测定法对405nm处的吸光度进行定量，并对其进行定量。为了测定细胞凋亡，对照或处理的肿瘤细胞类型（1×106）标记为膜联蛋白V和碘化丙啶（PI），并通过多参数流式细胞术分析。对于G-TPP-TRAIL组合研究，肿瘤细胞类型同时与次优浓度的G-TPP以5μM和TRAIL一起孵育，具体取决于细胞类型，浓度为100 ng / mL（U87），20 ng / mL（U251），40 ng / mL（PC3，MCF-7，FHAS）或200 ng / mL（LN229），16小时后通过MTT分析细胞存活率[1]。
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| 动物实验 |
将用荧光素酶表达质粒（U87-Luc）稳定转染的小鼠[1] U87胶质母细胞瘤细胞悬浮在无菌PBS，pH7.2中，立体定位植入（1×105）免疫功能不全的裸鼠右侧脑纹状体。将具有确定肿瘤的动物随机分成4组（4只动物/组），并开始使用无菌载体（cremophor），单独TRAIL，单独使用Gamitrinib TPP，或TRAIL加Gamitrinib TPP的组合。在所有动物组中，TRAIL立即定位于右侧脑纹状体（植入后第7天和第10天2 ng），全身给予Gamitrinib TPP（第6天，第7天，第9天，每天腹腔注射10 mg / kg）植入后10）。在肿瘤植入后第10天暂停治疗，并且在ip注射110mg / kg D-荧光素后通过生物发光成像每周评估肿瘤生长。在一些实验中，每天ip注射用20mg / kg的全身性Gamitrinib TPP单一疗法处理携带已建立的U87-Luc颅内成胶质细胞瘤的裸鼠，并通过生物发光成像监测肿瘤生长。每组计算动物存活率[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Markus D. Siegelin, et al. Exploiting the mitochondrial unfolded protein response for cancer therapy in mice and human cells. J Clin Invest. 2011 Apr 1; 121(4): 1349–1360.
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