732302-99-7

• 常用中文名：Givinostat盐酸盐一水合物
• 常用英文名：Givinostat (ITF2357)
• CAS号：732302-99-7
• 分子式：C₂₄H₃₀ClN₃O₅
• 分子量：475.965
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 表观遗传学(Epigenetics) HDAC 抑制剂
• 发布时间：2017-12-02 18:14:14
• 更新时间：2024-01-02 09:11:08
• Givinostat hydrochloride monohydrate 是 HDAC 抑制剂，抑制 HDAC1 和 HDAC3，IC₅₀ 分别为 198 nM 和 157 nM。

名称

• 中文名: N-[4-[(羟基氨基)羰基]苯基]氨基甲酸 [6-[(二乙基氨基)甲基]-2-萘基]甲酯盐酸盐水合物
• 英文名: Givinostat
• 英文别名: {6-[(Diethylamino)methyl]-2-naphthyl}methyl [4-(hydroxycarbamoyl)phenyl]carbamate hydrochloride hydrate; Carbamic acid, N-[4-[(hydroxyamino)carbonyl]phenyl]-, [6-[(diethylamino)methyl]-2-naphthalenyl]methyl ester, hydrochloride, hydrate (1:1:1); Givinostat (hydrochloride monohydrate)

物化性质

• 分子式: C₂₄H₃₀ClN₃O₅
• 分子量: 475.965
• 精确质量: 475.187408
• PSA: 100.13000
• LogP: 5.75090
• 外观性状: 粉末
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Givinostat hydrochloride monohydrate 是 HDAC 抑制剂,抑制 HDAC1 和 HDAC3,IC50 分别为 198 nM 和 157 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  hHDAC3:157 nM (IC50)

  hHDAC1:198 nM (IC50)

  hHDAC11:292 nM (IC50)

  hHDAC6:315 nM (IC50)

  hHDAC2:325 nM (IC50)

  hHDAC10:340 nM (IC50)

  hHDAC7:524 nM (IC50)

  hHDAC5:532 nM (IC50)

  hHDAC9:541 nM (IC50)

  hHDAC8:854 nM (IC50)

  hHDAC4:1059 nM (IC50)

  HD1-B:7.5 nM (IC50)

  HD1-A:16 nM (IC50)

  HD2:10 nM (IC50)

• 体外研究: 与ITF3056的减少相比,Givinostat(ITF2357)可有效抑制总LPS诱导的IL-1β产生。在25,50和100nM时,Givinostat使IL-1β分泌减少超过70％。 Givinostat抑制TLR激动剂刺激的PBMC中IL-6的产生以及IL-12和IL-18的组合。在50nM Givinostat时,IL-6分泌减少至50％,但在100和200nM时,没有减少[1]。如CCK-8测定所示,Givinostat以浓度依赖性方式抑制JS-1细胞增殖。 Givinostat≥500nM治疗可显着抑制JS-1细胞增殖(P <0.01)。此外,Givinostat≥250nM加LPS治疗组与未接受LPS治疗组(Givinostat浓度相同)的细胞抑制率差异显着(P <0.05)[2]。
• 体内研究: 使用10mg/kg的Givinostat(ITF2357)作为阳性对照,并且如所预期的,将血清TNFα降低60％。引人注目的是,从0.1mg/kg开始的ITF3056预处理显着降低了循环TNFα几乎90％。为了实现血清IL-1β产生的显着增加,注射更高剂量的LPS(10mg/kg),并在4小时后收集血液。同样,当用较低剂量的ITF3056(1或5mg/kg)预处理时,1mg/kg减少22％,5mg/kg减少40％[1]。
• 激酶实验: 使用重组人HDAC酶（HDAC1-HDAC11）。使用Fluor de Lys脱乙酰酶底物测定HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC6，HDAC10和HDAC11的活性。使用Fluor de Lys Green脱乙酰酶底物测定HDAC8活性。 N-三氟乙酰基-L-赖氨酸用于测定HDAC4，HDAC5，HDAC7和HDAC9的活性。将重组酶与Givinostat（ITF2357）或ITF3056在30℃下在微量滴定板的孔中以25μL的体积预孵育。短暂孵育后，加入25μL底物，通过加入50μL含有2μM曲古抑菌素A的显色剂产生荧光信号。对于每个测定，酶的量，孵育时间，测定缓冲液和浓度基板经过优化。酶活性的阳性对照由不含Givinostat或ITF3056的酶加底物组成。使用Victor多标记板读数器检测荧光信号[1]。
• 细胞实验: 将JS-1细胞系在含有10％胎牛血清的DMEM中培养24小时后，将30孔JS-1细胞分成两组。在第一组中，培养基被完全培养基替换，最终Givinostat浓度为0nM，125nM，250nM，500nM和1000nM。在第二组中，相应浓度的Givinostat与100nM LPS溶液同时添加。每组进行三次重复。在37℃和5％CO 2下接种24小时后，将每个孔（100μL）与10μLCCK-8溶液一起温育。将板在37℃下孵育1小时，并使用酶标仪在450nm处测量吸光度[2]。
• 动物实验: 在使用前将小鼠[1] C57BL / 6小鼠圈养在动物设施中至少5天。对于比较研究，口服施用10mg / kg的Givinostat（ITF2357），腹膜内注射ITF3056。给予化合物1小时后，用2.5mg / kg剂量的鼠伤寒沙门氏菌LPS腹膜内处理动物。在LPS处理后90分钟，处死小鼠，收集血清并储存在-80℃直至进一步分析细胞因子产生。
• 参考文献:

  [1]. Li S, et al. Specific inhibition of histone deacetylase 8 reduces gene expression and production of proinflammatory cytokines in vitro and in vivo. J Biol Chem. 2015 Jan 23;290(4):2368-78.

  [2]. Wang YG, et al. Givinostat inhibition of hepatic stellate cell proliferation and protein acetylation. World J Gastroenterol. 2015 Jul 21;21(27):8326-39.

  [3]. Leoni F, et al. The histone deacetylase inhibitor ITF2357 reduces production of pro-inflammatory cytokines in vitro and systemic inflammation in vivo. Mol Med. 2005 Jan-Dec;11(1-12):1-15.