467214-20-6

• 常用中文名：阿螺旋霉素
• 常用英文名：Alvespimycin
• CAS号：467214-20-6
• 分子式：C₃₂H₄₈N₄O₈
• 分子量：616.745
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2018-07-14 08:44:03
• 更新时间：2024-01-07 18:21:16
• Alvespimycin 是一种有效的 Hsp90 抑制剂,结合到 Hsp90,EC50 为 62 ± 29 nM。

名称

• 中文名: 阿螺旋霉素
• 英文名: alvespimycin
• 中文别名: 17-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-17-去甲基格尔德霉素
• 英文别名: 17-DMAG; DMAG-d6; In-house Standard; 17-Dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin; 2-Azabicyclo[16.3.1]docosa-4,6,10,18,21-pentaene-3,20,22-trione, 9-[(aminocarbonyl)oxy]-19-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-, (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-; DMAG Hydrochloride; (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate; 2-azabicyclo[16.3.1]docosa-2,4,6,10,18,21-hexaene-20,22-dione, 19-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-3,13-dihydroxy-9-(hydroxyiminomethoxy)-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-, (2E,4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-; Alvespimycin; AlvespiMycin-d6

物化性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 810.5±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₂H₄₈N₄O₈
• 分子量: 616.745
• 闪点: 444.0±34.3 °C
• 精确质量: 616.347229
• PSA: 169.52000
• LogP: 2.07
• 蒸汽压: 0.0±6.6 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.566
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: Alvespimycin 是一种有效的 Hsp90 抑制剂,结合到 Hsp90,EC50 为 62 ± 29 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  HSP90:62 nM (EC50)

  GRP94:65 nM (EC50)

• 体外研究: Alvespimycin是Hsp90的有效抑制剂,与Hsp90结合,EC50为62 nM。 Alvespimycin(17-DMAG)抑制过表达Hsp90客户蛋白Her2的人癌细胞系SKBR3和SKOV3的生长,并导致Her2的下调以及与Hsp90抑制一致的Hsp70的诱导,用于Her2降解,EC50为SKBR3和SKOV3细胞分别为8±4 nM和46±24 nM;对于Hsp70诱导,在SKBR3和SKOV3细胞中EC50分别为4±2 nM和14±7 nM [1]。与载体对照相比,Alvespimycin剂量依赖性细胞凋亡(在24小时和48小时时间点平均P <0.001),浓度为50nM至500nM,代表药理学可达到的剂量。与许多其他药物相似,Alvespimycin也表现出慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞的时间依赖性细胞凋亡(P <0.001,平均所有剂量),并且暴露24至48小时。此外,Alvespimycin在治疗24和48小时后比17-AAG更有效[2]。
• 体内研究: 使用0,50,100和200mg/kg二棕榈酰基-根霉素或0,5,10和20mg/kg Alvespimycin,在开始每4天腹膜内注射一个月之前使肿瘤生长两个月。尽管样品异质性,HSP90抑制剂处理的动物具有显着低于载体对照处理的动物的肿瘤体积。已显示HSP90抑制剂在胃肠癌的动物模型中引起肝毒性。尽管如此,使用dipalmitoyl-radicicol时肿瘤大小的减少在100 mg/kg时具有统计学意义,而10或20 mg/kg的Alvespimycin引起肿瘤大小的显着减少[3]。
• 细胞实验: 进行MTT测定以确定细胞毒性。将来自CLL患者的总共1×106个CD19选择的B细胞在Alvespimycin，17-AAG或载体中孵育24或48小时。然后加入MTT试剂，并在分光光度测量之前将板再温育24小时。通过用膜联蛋白V-荧光素异硫氰酸酯和碘化丙啶（PI）染色来测定细胞凋亡。暴露于药物后，用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞，并在1倍结合缓冲液中染色。通过流式细胞术评估细胞死亡。使用System II软件包分析数据。每个样品计数总共10000个细胞。通过用亲脂性阳离子染料JC-1染色和通过流式细胞术分析来评估线粒体膜电位变化[2]。
• 动物实验: 小鼠[3]使用年轻雄性CB-17 / IcrHsd-Prkdc-SCID小鼠。通过在胶原溶液中每个移植物混合1×105BPH1细胞和2.5×105CAF制备重组异种移植物，使其凝胶化，用培养基覆盖并培养过夜。允许肿瘤形成超过8周，然后通过腹膜内注射化合物，用三种不同剂量的二棕榈酰 - 根赤壳素（50,100和200mg / kg）和Alvespimycin（5,10和20mg / kg）治疗4周。每四天用芝麻油。总共12周后，处死小鼠，切除肾脏，将移植物切成两半并拍照，然后进行组织学处理。测量移植物尺寸并使用该公式计算得到的肿瘤体积;体积=宽度×长度×深度×π/ 6。该公式代表了评估肿瘤体积的保守方法，因为它与较小的非侵入性肿瘤相比，低估了大量侵袭性肿瘤的体积。将切除的移植物固定在10％福尔马林中，包埋在石蜡中并加工用于免疫组织化学。
• 参考文献:

  [1]. Ge J, et al. Design, synthesis, and biological evaluation of hydroquinone derivatives of 17-amino-17-demethoxygeldanamycin as potent, water-soluble inhibitors of Hsp90. J Med Chem. 2006 Jul 27;49(15):4606-15.

  [2]. Hertlein E, et al. 17-DMAG targets the nuclear factor-kappaB family of proteins to induce apoptosis in chronic lymphocytic leukemia: clinical implications of HSP90 inhibition. Blood. 2010 Jul 8;116(1):45-53.

  [3]. Henke A, et al. Reduced Contractility and Motility of Prostatic Cancer-Associated Fibroblasts after Inhibition of Heat Shock Protein 90. Cancers (Basel). 2016 Aug 24;8(9). pii: E77.

合成路线

108-00-9 30562-34-6 ~97% 467214-20-6

文献：VAN ANDEL RESEARCH INSTITUTE Patent: WO2005/95347 A1, 2005 ; Location in patent: Page/Page column 34 ;

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