356068-94-5

• 常用中文名：Z)-5-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
• 常用英文名：Toceranib
• CAS号：356068-94-5
• 分子式：C₂₂H₂₅FN₄O₂
• 分子量：396.45800
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2018-11-26 06:54:34
• 更新时间：2026-07-01 12:12:07
• Toceranib 是一种多靶点的受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂, 抑制 PDGFRβ 和 Flk-1/KDR,Ki 值分别为 5 nM 和 6 nM。

名称

• 中文名: (Z)-5-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
• 英文名: 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
• 中文别名: (Z)-5-((5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-2,4-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺; (Z)-5-((5-氟-2-氧代吲哚啉-3-亚基)甲基)-2,4-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺; 激酶抑制剂(TOCERANIB); Toceranib试剂; 托西尼布/托塞尼布; 托瑞尼布; 托西尼布碱; 托西尼布 Toceranib
• 英文别名: Toceranib-d8; 5-[(Z)-(5-Fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)Methyl]-2,4-diMethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl-d8)ethyl]-1H-pyrrole-3-cboxaMide; 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide; SU 11654; PHA 291639; SU11654; SU-11654; PHA-291639; PHA291639; Toceranib,PHA-291639; UNII-59L7Y0530C; Toceranib(SU; 5-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindol-(3Z)-ylideneMethyl)-2,4-diMethyl-1H-pyrrole-3-cboxylic Acid (2-(Pyrrolidin-1-yl-d8)ethyl)aMide; SU-11654; 5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenemethyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amide; Toceranib (USAN); (Z)-5-((5-Fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-2,4-dimethyl-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-p; (Z)-5-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ylidenemethyl)-2,4-dimethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1H-pyrrole-3-cboxamide; 1H-Pyrrole-3-cboxaMide, 5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)Methyl]-2,4-diMethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]; (Z)-5-((5-Fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-2,4-dimethyl-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-pyrrol-3-cboxamide; 5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-cboxamide; 5-[(Z)-(5-Fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)Methyl]-2,4-diMethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1H-pyrrole-3-cboxaMide; TOCERANIB;SU 11654;PHA; SU 11654; (Z)-5-((5-Fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-2,4-dimethyl-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-pyrrole-3-cboxamide; 5-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindol-(3Z)-ylideneMethyl)-2,4-diMethyl-1H-pyrrole-3-cboxylic Acid (2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)aMide; 5-{[(3Z)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ylidene]methyl}-2,4-dimethyl-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3-cboxamide; 5-HYDROXY-2-(4-HYDROXY-3-METHOXYPHENYL)-7-METHOXY-4H-CHROMEN-4-ONE; Toceranib free base; Toceranib DISCONTINUED; PHA 291639; (Z)-5-[(5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-cboxamide

物化性质

• 分子式: C₂₂H₂₅FN₄O₂
• 分子量: 396.45800
• 精确质量: 396.19600
• PSA: 84.21000
• LogP: 3.68670
• 储存条件: -20C

生物活性

• 描述: Toceranib 是一种多靶点的受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂, 抑制 PDGFRβ 和 Flk-1/KDR,Ki 值分别为 5 nM 和 6 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PDGFRβ:5 nM (Ki)

  Flk-1:6 nM (Ki)

• 体外研究: Toceranib(SU11654)是裂解激酶RTK家族几个成员酪氨酸激酶活性的选择性抑制剂,包括PDGFR和Flk-1/KDR,Kis分别为5和6 nM [1]。为了探索犬MCT中获得性Toceranib(TOC)抗性的机制,从Toceranib敏感的外显子11 ITD c-kit突变体C2细胞系产生三个抗性亚系,命名为TR1,TR2和TR3。 Toceranib以剂量依赖性方式抑制亲代C2细胞的生长,IC50 <10nM。相反,TR1,TR2和TR3亚系对Toceranib的抑制具有抗性(IC50> 1,000 nM)。对其他三种KIT RTK抑制剂的敏感性与观察到的对Toceranib的耐药性相似。亲本系以及所有三个亚系保留对细胞毒性剂长春碱(VBL)和CCNU的敏感性。在增加浓度的Toceranib存在下培养72小时后,处理天然的亲本C2细胞从培养瓶中分离并变得圆形,收缩并且与增加的Toceranib暴露结块。相反,Toceranib诱导的形态学差异未在耐药亚系中发现[2]。
• 体内研究: 施用Toceranib显着降低患有癌症的狗的外周血中Treg的数量和百分比。接受Toceranib和环磷酰胺(CYC)的狗显示血清IFN-γ浓度显着增加,这与组合治疗6周后的Treg数量呈负相关[3]。
• 细胞实验: 将源自自发发生的皮肤肥大细胞肿瘤（MCT）的c-kit突变体犬C2肥大细胞瘤细胞系用作亲本细胞系。细胞在补充有2mM L-谷氨酰胺，10％FBS，100μg/ mL链霉素和100U / mL青霉素的RPMI 1640中在37℃培养箱中在5％CO 2的湿润气氛下繁殖。通过使Toceranib浓度范围为0.02μM至0.3μM的C2细胞生长并以0.025-0.05μM的增量增加来选择Toceranib抗性C2细胞。在7个月的时间内建立了三个独立的Toceranib抗性亚系[2]。
• 动物实验: 狗[3]使用15只患有晚期肿瘤的客户拥有的狗。狗每隔一天接受2.75 mg / kg的Toceranib。 2周后，每天15mg / m 2加入口服环磷酰胺（CYC）。在8周研究期间，通过流式细胞术在血液中测量Treg和淋巴细胞亚群的数量。通过ELISA测量血清IFN-γ浓度。
• 参考文献:

  [1]. London CA, et al. Phase I dose-escalating study of SU11654, a small molecule receptor tyrosine kinase inhibitor, in dogs with spontaneous malignancies. Clin Cancer Res. 2003 Jul;9(7):2755-68.

  [2]. Halsey CH, et al. Development of an in vitro model of acquired resistance to toceranib phosphate (Palladia?) in canine mast cell tumor. BMC Vet Res. 2014 May 6;10:105.

  [3]. Mitchell L, et al. Clinical and immunomodulatory effects of toceranib combined with low-dose cyclophosphamide in dogs with cancer. J Vet Intern Med. 2012 Mar-Apr;26(2):355-62.

合成路线

7154-73-6 356068-93-4 ~79% 356068-94-5

文献：PFIZER PRODUCTS INC. Patent: WO2007/34272 A1, 2007 ; Location in patent: Page/Page column 17-18 ; WO 2007/034272 A1

253870-02-9 ~% 356068-94-5

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 46, # 7 p. 1116 - 1119

2199-59-9 ~% 356068-94-5

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 46, # 7 p. 1116 - 1119

86770-31-2 ~% 356068-94-5

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 46, # 7 p. 1116 - 1119

342642-56-2 56341-41-4 ~% 356068-94-5

文献：WO2004/76410 A2, ; Page 11 ; WO 2004/076410 A2

上下游产品

上游产品  7
7154-73-6 356068-93-4 253870-02-9 2199-59-9
86770-31-2 342642-56-2 56341-41-4
下游产品  0