| 描述 |
E64FC26是一种高效的泛式蛋白质二硫键异构酶(PDI)抑制剂,IC50为1.9 uM(PDIA1),也抑制PDI家族的所有其他成员,包括PDIA3,PDIA4,TXNDC5和PDIA6；诱导强大的ER应激反应在MM细胞中,具有ER应激标记物ATF4和CHOP的表达；在一组异质PI敏感和抗性细胞系中诱导氧化应激反应,其特征在于诱导Nrf2,协同增强PI的抗MM细胞毒性作用；改善存活并增强硼替佐米的活性而没有任何副作用。
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| 相关类别 |
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| 体外研究 |
与非恶性细胞相比,E64FC26(0.01-100μM；24小时)具有抗MM活性,EC50为0.59μM[1]。细胞活力测定[1]细胞系：M M.1S-BzR细胞浓度：0.01,0.1,1,10,100μM培养时间：24小时结果：显示抗MM活性,EC50为0.59μM。
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| 体内研究 |
E64FC26(2 mg/kg；i.p.；每周3天,连续7天)在NSG小鼠模型中显示抗MM作用,并将中位生存期增加2周[1]。E64FC26和硼替佐米联合应用对生存率的改善最大,使中位生存期延长了20天[1]。测定了E64FC26在CD-1小鼠体内的药代动力学。静脉注射E64FC26(2 mg/kg；灰色示踪)或静脉注射(5 mg/kg；蓝色示踪),并在24小时内测量血浆药物浓度。在CD-1小鼠中,在单次口服5 mg/kg、最终半衰期为9.5 h后,全身暴露接近400 nM的最大浓度(Cmax),证明了34%的足够口服生物利用度[1]。用E64FC26(2 mg/kg,i.p.,3天/周)连续两周治疗Vk*MYC转基因小鼠。E64FC26治疗可立即诱导抗MM反应,使所有小鼠的血清M蛋白平均降低33±7.9%[1]。动物模型：NOD-SCID-IL2Rγ-/-(NSG)小鼠(含MM.1S细胞)[1]剂量：2mg/kg给药：i.p.；每周3天,连续7天。结果：该模型具有明显的抗MM作用,中位生存期增加2周。
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| 参考文献 |
[1]. Robinson RM, et al. Inhibitors of the protein disulfide isomerase family for the treatment of multiple myeloma. Leukemia. 2019 Apr;33(4):1011-1022.
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