| 描述 |
Blu667是一种高效且具有选择性的 RET 抑制剂,抑制野生型 RET 激酶的IC50 值为0.4 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.12 nM (Wild type RET)[2]
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| 体外研究 |
Blu667是从专利US20170121312A1,化合物实施例129 [1]中提取的RET抑制剂。 BLU-667表现出比批准的MKI针对致癌RET变体和抗性突变体增加10倍以上的效力。 BLU-667显示出针对常见致癌RET改变的有效活性(IC50 = 0.4nM),包括在MTC中发现的活化突变RET M918T,以及在PTC和NSCLC中观察到的CCDC6-RET融合。 BLU-667在一组RET驱动细胞系中抑制RET途径信号传导：LC2/ad(CCDC6-RET,NSCLC),MZ-CRC-1(RET M918T,MTC)和TT(RET C634W,MTC)[2] ]。
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| 体内研究 |
BLU-667有效抑制由各种RET突变和融合驱动的NSCLC和甲状腺癌异种移植物的生长,而不抑制血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)。 BLU667对KIF5B-RET Ba/F3和KIF5B-RET V804L Ba/F3同种异体移植肿瘤均显示出有效的剂量依赖性活性,剂量低至10 mg/kg,每日两次[2]。
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| 细胞实验 |
将KIF5B-RET Ba / F3细胞暴露于25μM至95.4pM的化合物浓度48小时，并用Cell Titer Glo评估增殖。将TT，MZ-CRC-1，TPC-1或LC2 / ad细胞暴露于化合物4天，并通过BrdU掺入测量增殖[2]。
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| 动物实验 |
将小鼠[2] BALB / c裸鼠皮下接种到KIF5B-RET Ba / F3细胞，KIF5B-RET V804L Ba / F3细胞或TT细胞的右胁腹。对于所有实验，小鼠每日两次给予载体，3mg / kg，10mg / kg或30mg / kg BLU-667或每日一次，含60mg / kg BLU-667或60mg / kg卡博替尼[ 2]。
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| 参考文献 |
[1]. Brumaker J, et al. Inhibitors of ret. US20170121312A1. [2]. Subbiah V, et al. Precision Targeted Therapy With BLU-667 for RET-Driven Cancers. American Association for Cancer Research. 10.1158/2159-8290.CD-18-0338.
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