1313363-54-0

• 常用中文名：NVP-CGM097
• 常用英文名：NVP-CGM097
• CAS号：1313363-54-0
• 分子式：C₃₈H₄₇ClN₄O₄
• 分子量：659.25700
• 相关类别： 信号通路 细胞凋亡 MDM-2/p53
• 发布时间：2018-05-17 00:41:58
• 更新时间：2024-01-03 12:45:22
• NVP-CGM097 是一种有效的选择性 MDM2 抑制剂，作用于 hMDM2，IC₅₀ 为 1.7±0.1 nM。

名称

• 中文名: NVP-CGM097
• 英文名: nvp-cgm097
• 英文别名: CGM097; (S)-1-(4-chlorophenyl)-7-isopropoxy-6-methoxy-2-(4-{methyl[4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)-trans-cyclohexylmethyl]-amino}phenyl)-1,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one; (S)-1-(4-chloro-phenyl)-7-isopropoxy-6-methoxy-2-(4-{methyl-[4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-trans-cyclohexylmethyl]-amino}-phenyl)-1,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one

物化性质

• 分子式: C₃₈H₄₇ClN₄O₄
• 分子量: 659.25700
• 精确质量: 658.32900
• PSA: 65.56000
• LogP: 6.52430
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: NVP-CGM097 是一种有效的选择性 MDM2 抑制剂,作用于 hMDM2,IC50 为 1.7±0.1 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 1.7±0.1 nM (hMDM2)[1]

• 体外研究: NVP-CGM097与人MDM2结合,IC50为1.7nM,对MDM4显示出高选择性(IC50 = 2000nM)。 NVP-CGM097的效力约为Nutlin-3a的4倍(IC50 = 8 nM)。此外,NVP-CGM097对Bcl-2没有显示出显着活性：Bak,Bcl-2：Bad,Mcl-1：Bak,Mcl-1：NOXA,XIAP：BIR3和c-IAP：BIR3蛋白质-蛋白质相互作用。 NVP-CGM097显着抑制表达野生型p53的细胞的增殖,同时保留p53无效细胞35-58倍的差异。 NVP-CGM097能够将野生型p53显着重新分布到细胞核中,IC50为0.224μM,证明其能够抑制活细胞中p53：MDM2的相互作用。此外,使用野生型p53或p53无效细胞在增殖测定中评估针对p53：MDM2相互作用的NVP-CGM097活性。 NVP-CGM097显着抑制表达野生型p53的细胞的增殖,同时保留p53无效细胞35-58倍的差异。 NVP-CGM097抑制HCT116(p53WT/WT),IC50为454±136 nM [1]。
• 体内研究: NVP-CGM097能够在MDM2扩增的SJSA-1人肿瘤模型中抑制p53和MDM2之间的相互作用并在体内重新激活p53途径,这可通过p21 mRNA水平的升高来判断,p21 mRNA水平是p53活性的药效学(PD)指标。 。发现p21 mRNA水平与以30mg/kg给药的荷瘤大鼠中的NVP-CGM097水平同时增加。 PD反应是双相的并且延长至24小时。还在肿瘤样品中评估了额外的p53靶基因,例如MDM2和PUMA mRNA水平,并显示出类似的行为。 NVP-CGM097的每日治疗剂量依赖性地显着抑制大鼠中SJSA-1肿瘤的生长。它可以促进20 mg/kg的稳定疾病,这与血浆AUC0-24为163μM•h有关。静脉注射后,NVP-CGM097的总血液清除率(CL)为小鼠每公斤5毫升/分钟,大鼠每公斤7毫升/分钟,狗每公斤3毫升/分钟,每公斤4毫升/分钟。对于猴子。啮齿动物和猴子(6-12小时)的表观终末半衰期(t1/2)较长,但在狗(20小时)中相对较长。口服给药后,NVP-CGM097被充分吸收,在所有测试物种中Tmax发生在1到4.5小时之间[1]。
• 细胞实验: 两对细胞系用于评估NVP-CGM097 p53依赖性抗增殖作用：（1）同源对HCT116细胞系，其表达野生型p53或敲除p53基因和（2）非同源对骨肉瘤细胞系内源性表达野生型p53并扩增MDM2（SJSA-1细胞）或p53无效（SAOS-2细胞）[1]。
• 动物实验: 大鼠[1]在周一，周三和周五（3qw）以5,10,20或30mg / kg或每周三次的方式接受SJSA-1肿瘤（n = 5-12）皮下异种移植的雌性无胸腺大鼠。 M，W，F）在30或70mg / kg po下持续14天。在研究结束时确定血浆AUC。阳性数字表示肿瘤生长抑制百分比（T / C）;负数表示肿瘤消退的百分比。
• 参考文献:

  [1]. Holzer P, et al. Discovery of a Dihydroisoquinolinone Derivative (NVP-CGM097): A Highly Potent and Selective MDM2 Inhibitor Undergoing Phase 1 Clinical Trials in p53wt Tumors. J Med Chem. 2015 Aug 27;58(16):6348-58