1393465-84-3

• 常用中文名：PLX7904
• 常用英文名：PLX7904
• CAS号：1393465-84-3
• 分子式：C₂₄H₂₂F₂N₆O₃S
• 分子量：512.532
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2016-12-06 22:45:25
• 更新时间：2024-01-02 09:31:38
• PLX7904 是有效的,选择性的 BRAF 抑制剂,在表达突变体 RAS 的细胞中,对 BRAFV600E 的 IC50 值约为 5 nM。

名称

• 中文名: PLX7904
• 英文名: plx7904
• 英文别名: N'-(3-{[5-(2-Cyclopropyl-5-pyrimidinyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbonyl}-2,4-difluorophenyl)-N-ethyl-N-methylsulfuric diamide; Sulfamide, N'-[3-[[5-(2-cyclopropyl-5-pyrimidinyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbonyl]-2,4-difluorophenyl]-N-ethyl-N-methyl-

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₄H₂₂F₂N₆O₃S
• 分子量: 512.532
• 精确质量: 512.144226
• LogP: 1.58
• 外观性状: 粉末
• 折射率: 1.672
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: PLX7904 是有效的,选择性的 BRAF 抑制剂,在表达突变体 RAS 的细胞中,对 BRAFV600E 的 IC50 值约为 5 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  BRafV600E:5 nM (IC50, in mutant RAS expressing cells)

• 体外研究: PLX7904抑制两种黑素瘤细胞系(A375和COLO829)和另一种人结直肠癌细胞系COLO205的体外生长,其表达BRAFV600E,IC50值分别为0.17μM,0.53μM和0.16μM,与vemurafenib IC50相当。在相同测定中的值(分别为0.33μM,0.69μM和0.25μM)[1]。 PLX7904和PLX8394有效抑制PRT细胞以及亲代细胞中ERK1/2驱动的GAL4-Elk1报告基因活性。 1μM浓度的PLX7904和PLX8394处理可降低亲代细胞中的集落形成和活力,达到与PLX4720相似的水平[2]。 PPLX7904有效抑制突变BRAF黑素瘤细胞中ERK1/2的磷酸化,而不会在野生型BRAF,突变型NRAS黑素瘤细胞中引发反常激活。 PPLX7904抑制PLX470抗性细胞系中的ERK1/2。 PPLX7904处理促进细胞凋亡并抑制vemurafenib抗性细胞的贴壁依赖性生长[3]。
• 细胞实验: 对于MTT测定，将2×103个细胞在其常规培养基（含有PRX系的PLX4720）的96孔中一式三份接种。第二天，用PBS洗涤细胞两次，然后补充含有指定的RAF抑制剂的培养基。 48小时后更换培养基，再过48小时后，向孔中加入10μL5mg/ mL MTT试剂，并培养3小时。然后将Formazan晶体用1:10稀释的0.1M甘氨酸（pH 10.5）在DMSO中溶解过夜。然后在Multiskan®频谱分光光度计中以450nM分析孔。所描绘的结果归一化为DMSO条件，并且是三个独立实验的复合物。显示的误差棒代表平均值的标准误差（SEM）。
• 动物实验: 将COLO205肿瘤细胞在补充有牛胰岛素的DMEM 10％FBS 1％青霉素/链霉素中于37℃培养。 Balb / C裸鼠，雌性，6-8周龄，体重约18-22g，在右侧皮下接种COLO205肿瘤细胞（5×106）在0.1mL PBS中与基质胶混合（50:50）用于肿瘤发展。当平均肿瘤大小达到约100mm 3时开始治疗，每个治疗组中的8只小鼠随机化以平衡平均体重和肿瘤大小。 B9细胞在DMEM 10％FBS 1％青霉素/链霉素中扩增。胰蛋白酶消化后，用20mL RPMI洗涤细胞三次，并在最后离心后重新悬浮，计数，并按体积调节至终浓度为5×107个细胞/毫升。通过在6至7周龄雌性裸Balb / c小鼠中皮下注射5×10 6个细胞开始B9异种移植物。当肿瘤的平均大小达到50-70 mm3时，化合物开始给药。将动物平均分布在治疗组（n = 10）上以平衡肿瘤的平均大小和体重。每天两次口服给予动物1-14天，每天给药15-28天，每天用载体，vemurafenib 50mg / kg，或PLX7904 50mg / kg。在第3周和第4周，在200μL丙酮中以2μg的剂量将12-O-十四烷基佛波醇-13-乙酸酯（TPA）放置在所有小鼠的皮肤上，每周两次。
• 参考文献:

  [1]. Zhang C, et al. RAF inhibitors that evade paradoxical MAPK pathway activation. Nature. 2015 Oct 22;526(7574):583-586.

  [2]. Basile KJ, et al. Inhibition of mutant BRAF splice variant signaling by next-generation, selective RAF inhibitors. Pigment Cell Melanoma Res. 2014 May;27(3):479-84

  [3]. Le K, et al. Selective RAF inhibitor impairs ERK1/2 phosphorylation and growth in mutant NRAS, vemurafenib-resistant melanoma cells. Pigment Cell Melanoma Res. 2013 Jul;26(4):509-17