1396257-94-5

• 常用中文名：Ipatasertib dihydrochloride
• 常用英文名：GDC-0068 (dihydrochloride)
• CAS号：1396257-94-5
• 分子式：C₂₄H₃₄Cl₃N₅O₂
• 分子量：530.91800
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2017-05-05 09:35:40
• 更新时间：2024-01-12 11:15:08
• GDC-0068 dihydrochloride 是一种选择性的 pan-Akt 抑制剂，作用于 Akt1/Akt2/Akt3，IC₅₀ 分别为 5/18/8 nM。

名称

• 中文名: Ipatasertib dihydrochloride
• 英文名: (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-3-(propan-2-ylamino)propan-1-one,dihydrochloride
• 英文别名: Ipatasertib dihydrochloride; 1-Propanone,2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-6,7-dihydro-7-hydroxy-5-methyl-5H-cyclopentapyrimidin-4-yl)-1-piperazinyl)-3-((1-methylethyl)amino)-,hydrochloride (1:2),(2S); UNII-M2JCB5A8EV; GDC-0068 (dihydrochloride)

物化性质

• 分子式: C₂₄H₃₄Cl₃N₅O₂
• 分子量: 530.91800
• 精确质量: 529.17800
• PSA: 81.59000
• LogP: 5.09880
• 储存条件: -20°C，密闭，干燥

生物活性

• 描述: Ipatasertib dihydrochloride (GDC-0068 dihydrochloride) 是一种选择性的 pan-Akt 抑制剂,作用于 Akt1/Akt2/Akt3,IC50 分别为 5/18/8 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Akt1:5 nM (IC50)

  Akt2:18 nM (IC50)

  Akt3:8 nM (IC50)

  PKA:3100 nM (IC50)

• 体外研究: 对于紧密相关的激酶PKA和p70S6K,Ipatasertib在IC50中对Akt1的选择性分别超过600和超过100倍。当在包含36个人AGC家族成员的230种蛋白激酶组中以1μM进行测试时,Ipatasertib在1μM浓度下仅抑制3种其他激酶超过70％(PRKG1α,PRKG1β和p70S6K)。测量这3种激酶的IC50分别为98,69和860nM。因此,除了PKG1(相对于Ipatasertib对Akt1的选择性> 10倍),Ipatasertib对Akt1的选择性超过下一个最有效抑制的非Akt激酶p70S6K,在筛选中显示出超过100倍的选择性。激酶组。在3种异种移植模型中研究了Ipatasertib的药代动力学(PK)和药效学(PD)之间的关系,所述模型显示对药物治疗的剂量依赖性反应：MCF7-neo/HER2,TOV-21G.x1和LNCaP。 Ipatasertib在这3种细胞系中的平均细胞活力IC50分别为2.56,0.44和0.11μM[2]。
• 体内研究: Ipatasertib通常在异种移植模型中是有效的,其中Akt被激活,因为遗传改变包括PTEN缺失,PIK3CA突变/扩增或HER2过表达。在这些模型中,肿瘤生长延迟,停滞或消退达到或低于100mg/kg每日口服剂量,这是在耐受性良好的免疫受损小鼠中测试的最大剂量。当在体内测试时,每天给予Ipatasertib与多西紫杉醇联合诱导PC-3和MCF7-neo/HER2异种移植模型中的肿瘤消退和停滞,其中每种单一药剂无效或仅引起适度的肿瘤生长延迟。类似地,当Ipatasertib与卡铂组合时,在OVCAR3卵巢癌异种移植模型中观察到增加的TGI。与单独使用每种化学治疗药物治疗相比,Ipatasertib与多西紫杉醇或卡铂的联合耐受,体重减轻不到5％[2]。
• 细胞实验: 向384孔板接种每孔2,000个细胞，体积为54μL/孔，然后在37℃，5％CO 2下孵育过夜（约16小时）。将化合物（例如，Ipatasertib）在DMSO中稀释以产生所需的储备浓度，然后以每孔6μL的体积加入。所有治疗均一式四份进行测试。孵育4天后，使用CellTiter-Glo估计活细胞的相对数量，并在Wallac Multilabel Reader上测量总发光。由4参数曲线分析（XLfit）计算导致IC50的药物浓度，并且从最少3次实验确定。对于未达到IC50的细胞系，列出了测试的最高浓度（10μM）[2]。
• 动物实验: 小鼠[2]在多种肿瘤细胞系和患者来源的异种移植模型中评估体内功效。将细胞或肿瘤片段皮下植入免疫功能不全的小鼠的侧腹。使用雌性或雄性裸（nu / nu）或严重联合免疫缺陷小鼠（SCID）/米色小鼠。对于MCF7-neo / HER2模型，在细胞接种前将17β-雌二醇颗粒（0.36mg /沉淀，60天释放）植入背肩。获得LuCaP35V患者来源的原发性肿瘤;在植入肿瘤碎片之前将雄性小鼠阉割。在将肿瘤细胞或片段植入小鼠后，监测肿瘤直至它们达到180-350mm 3的平均肿瘤体积并分成8-10只动物/组的组。 Ipatasertib在0.5％甲基纤维素/0.2%吐温-80（MCT）中配制，并通过口服（口服; PO）灌胃每日（QD）给药。多西紫杉醇在3％EtOH / 97％盐水中配制，并且每周静脉内（IV）给药（QW）2.5或7.5mg / kg。卡铂在盐水中配制并且每周以50mg / kg腹膜内（IP）给药。
• 参考文献:

  [1]. Blake JF, et al. Discovery and preclinical pharmacology of a selective ATP-competitive Akt inhibitor (GDC-0068) for the treatment of human tumors. J Med Chem. 2012 Sep 27;55(18):8110-27.

  [2]. Lin J, et al. Targeting activated Akt with GDC-0068, a novel selective Akt inhibitor that is efficacious in multiple tumor models. Clin Cancer Res. 2013 Apr 1;19(7):1760-72.