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AZD 8931

AZD 8931用途

Sapitinib (AZD-8931)是可逆的，ATP竞争型 EGFR 抑制剂，对EGFR，ErbB2 和 ErbB3的 IC₅₀ 值分别为4，3 和 4 nM。

AZD 8931名称

[ CAS 号 ]:
848942-61-0

[ 中文名 ]:
2-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-n-甲基乙酰胺

[ 英文名 ]:
Sapitinib

[英文别名 ]:

AZD 8931
Sapitinib
Sapitinibum
S2192_Selleck
AZD8931

AZD 8931生物活性

[ 描述 ]:

Sapitinib (AZD-8931)是可逆的,ATP竞争型 EGFR 抑制剂,对EGFR,ErbB2 和 ErbB3的 IC50 值分别为4,3 和 4 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

EGFR:4 nM (IC50)

ErbB2:3 nM (IC50)

HER3:4 nM (IC50)

[体外研究]

AZD8931在配体非依赖性MCF-7 cl24细胞中显示出对erbB2的强效抑制作用,IC50为59 nM [1]。 AZD8931(1μM)对EGFR表达水平没有显着影响,但在SUM149和FC-IBC-02细胞中以时间和剂量依赖性方式显着抑制Akt的磷酸化。 AZD8931(0.01,0.1,1或2μM)抑制人IBC细胞的增殖并诱导细胞凋亡[2]。在细胞水平,AZD8931在MCF-7中抑制EGF刺激的KB细胞系EGFR磷酸化(IC50：4 nM)和heregulin刺激的HER2磷酸化(IC50：3 nM)和HER3(IC50：4 nM)细胞系。然而,AZD8931没有表现出CYP P450抑制(针对1A2,2C9,2C19,2D6和3A4的IC50>10μM)[3]。

[体内研究]

AZD8931(6.25-50mg/kg,po)显着抑制BT474c(乳腺),Calu-3(NSCLC),LoVo(结肠直肠),FaDu(SCCHN)和PC-9(NSCLC)肿瘤异种移植物生长。 AZD8931在异种移植肿瘤模型中具有活性,其响应于单独的EGFR抑制(LoVo和PC-9)或EGFR或erbB2抑制(BT474c,Calu-3和FaDu)。 AZD8931在人肿瘤异种移植模型中引起增殖和凋亡标志物的药效学变化[1]。 AZD8931(25 mg/kg,po)显着抑制SCID小鼠体内SUM149和FC-IBC-02细胞的生长[2]。 AZD8931在大鼠和狗中显示出有利的口服药代动力学(低清除率和良好的生物利用度)和低的人肝细胞更新(Clint <4.5μL/ min/106细胞)。在口服50mg/kg的裸鼠中,AZD8931显示出改善的暴露,并且在100mg/kg口服剂量每天一次,其在LoVo小鼠异种移植模型中显示出有效的肿瘤生长抑制活性[3]。

[细胞实验]

将细胞与合适范围的药物浓度孵育96小时，以确保准确估计产生50％生长抑制所需的抑制剂浓度（GI 50;通常在0.001-10μM之间）。通过用MTS比色测定试剂孵育4小时并在分光光度计上在490nm处测量吸光度来确定活细胞数。对于每种药物浓度，每个实验一式三份进行，数据以几何平均值表示。 GI50数据的灵敏度分组<1μM，1至7μM，>7μM。

[动物实验]

将瑞士裸（nu / nu基因型）和严重联合免疫缺陷小鼠圈养在负压隔离器中。在8至12周龄雌性小鼠上进行实验。所有人肿瘤异种移植物均通过sc注射0.1mL肿瘤细胞悬液（4×106和9×107细胞）与Matrigel 1：1混合建立，除了LoVo（不含Matrigel）和Calu-3（其中）使用30％Matrigel。 BT474c细胞系从人乳腺细胞系BT474亚克隆。对于BT474c模型，裸鼠在植入肿瘤细胞之前24小时植入雌二醇0.36mg 60-d释放小丸。在所有模型中，每周两次监测动物体重和肿瘤体积。通过功效分析确定每个异种移植物模型的组大小（n = 8-17 /组），并且当肿瘤达到确定的大小（> 0.2cm 3）时发生随机化。将AZD8931，拉帕替尼和吉非替尼悬浮于1％（v / v）聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯（吐温80）在去离子水中的溶液中。通过口服强饲法给予动物AZD8931（6.25-50mg / kg），拉帕替尼（100mg / kg），吉非替尼（100-150mg / kg）或媒介物对照一次（qd）或每日两次（bid）。每项研究的持续时间由肿瘤生长特征决定，研究在肿瘤达到~1 cm3时结束。计算肿瘤体积和肿瘤生长抑制百分比，并使用标准t检验进行肿瘤体积的任何变化的统计学分析（P值低于0.05被认为是统计学显着的）。

[参考文献]

[1]. Hickinson DM, et al. AZD8931, an equipotent, reversible inhibitor of signaling by epidermal growth factor receptor, ERBB2 (HER2), and ERBB3: a unique agent for simultaneous ERBB receptor blockade in cancer. Clin Cancer Res. 2010 Feb 15;16(4):1159-69.

[2]. Mu Z, et al. AZD8931, an equipotent, reversible inhibitor of signaling by epidermal growth factor receptor (EGFR), HER2, and HER3: preclinical activity in HER2 non-amplified inflammatory breast cancer models. J Exp Clin Cancer Res. 2014 May 30;33:47.

[3]. Barlaam B, et al. Discovery of AZD8931, an Equipotent, Reversible Inhibitor of Signaling by EGFR, HER2, and HER3 Receptors. ACS Med Chem Lett. 2013 May 31;4(8):742-6.

[4]. Wang R, et al. Endothelial Cells Promote Colorectal Cancer Cell Survival by Activating the HER3-AKT Pathway in a Paracrine Fashion. Mol Cancer Res. 2018 Aug 21. pii: molcanres.0341.2018.

[相关活性小分子]