Mcl-1 inhibitor 3

Mcl-1 inhibitor 3,化合物 1,是一种高效且可口服活化的大环 Mcl-1 抑制剂 (在 OPM-2 细胞活力测定中,Ki = 0.061 nM；IC50=19 nM)。 Mcl-1 inhibitor 3 具有良好的药代动力学特性和出色的体内功效,且无毒性。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族

研究领域 >> 癌症

Mcl-1:19 nM (IC50)

Mcl-1:0.061 nM (Ki)

Mcl-1抑制剂3在OPM-2细胞活力测定中显示IC50值为19纳米,在Mcl-1 HTRF/TR-FRET测定中显示Ki值为0.061纳米[1]。

Mcl-1抑制剂3(口服给药；3、10或30 mg/kg；6小时)在30 mg/kg时会导致车辆上出现明显的发光损失(∼40%),在血浆中的未结合药物水平下观察到这种影响,3、10、30 mg/kg剂量下的[血浆]u/OPM-2 IC50值分别为0.24、0.93和3.65μM[1]。Mcl-1抑制剂3(口服；10、30或60 mg/kg；6小时)在30 mg/kg时激活Bak 8倍,在60 mg/kg时激活Bak 14倍。在本OPM-2 Luc试验中,本试验基于通过电化学发光检测皮下注射的裸小鼠中激活的Bak。[1]。Mcl-1抑制剂3(口服；10、30或60 mg/kg；30天)在30 mg/kg(44%TGI)时产生强大的剂量依赖性肿瘤生长抑制,在60 mg/kg剂量时肿瘤消退34%。最后,在本研究的疗效模型中,在任何小鼠中均未观察到体重减轻[1]。动物模型：裸小鼠与HEK293细胞结合[1]剂量：3、10或30mg/kg给药：口服给药结果：在该体内模型中Mcl-1/Bak相互作用被破坏。动物模型：裸鼠注射人OPM-2多发性骨髓瘤细胞[1]剂量：10、30或60mg/kg给药：口服给药结果：对肿瘤生长有抑制作用,无任何毒性。

[1]. Rescourio G, Discovery and in Vivo Evaluation of Macrocyclic Mcl-1 Inhibitors Featuring an α-Hydroxy Phenylacetic Acid Pharmacophore or Bioisostere.J Med Chem. 2019 Nov 27;62(22):10258-10271.