NXPZ-2

NXPZ-2是一种口服活性Keap1-Nrf2蛋白质相互作用(PPI)抑制剂,Ki值为95 nM,EC50值为120和170 nM。NXPZ-2可以剂量依赖性地改善Aβ[1-42]诱导的认知功能障碍,通过增加神经元数量和功能改善阿尔茨海默病(AD)小鼠的脑组织病理变化。NXPZ-2可以通过增加Nrf2表达水平和促进其细胞质向核移位来抑制氧化应激,这有助于Keap1-Nrf2 PPI抑制剂和AD相关疾病的研究[1]。

信号通路 >> NF-κB信号通路 >> KEAP1-Nrf2

研究领域 >> 神经疾病

Ki: 95 nM (Keap 1); EC50: 120 and 170 nM (Keap 1) [1]

NXPZ-2(0-200μM,7天)对初级皮质神经元无明显毒性[1]。细胞毒性试验[1]细胞系：原代皮层神经元浓度：0、1.6、8、40和200μM培养时间：7天结果：对原代皮层神经细胞无明显毒性[1]。

NXPZ-2(雄性ICR小鼠,52.5/105/210 mg/kg,p.o.,每天一次,共7天)改善AD小鼠的学习和记忆功能,包括增加自发交替,增加主动回避次数,缩短逃避潜伏期,增加在目标象限花费的时间和跨平台次数[1]。NXPZ-2(雄性ICR小鼠,52.5/105/210 mg/kg,p.o.,每天一次,持续7天)挽救了AD小鼠的大脑结构损伤,并降低了死亡神经元数量,对小鼠器官没有明显毒性[1]。NXPZ-2(雄性ICR小鼠,52.5/105/210 mg/kg,p.o.,每天一次,连续7天)通过增加Nrf2表达水平来缓解氧化应激,促进Nrf2的细胞质向核移位,并通过提高中枢神经系统和外周血中的Nrf2来改善认知功能障碍[1]。动物模型：雄性ICR小鼠,AD模型[1]。剂量：52.5 mg/kg、105 mg/kg和210 mg/kg。给药：口服,每天一次,连续7天。结果：在统计学上,自发交替增加,对基础动机没有影响,主动回避次数增加,提高了AD小鼠的学习和记忆能力。NPZX-2处理组的细胞数量和形态得到恢复,AD小鼠的死亡神经元数量降低。血清Nrf2水平升高,显示海马和皮质细胞核中的Nrf2较多,而海马和皮质细胞质中的表达水平较低。Nrf2在海马和额叶皮质中的结合增加,剂量依赖性地恢复SOD、GSH和MDA水平,并降低AD标记蛋白(p-Tau)[1]。

[1]. Yi Sun, et al. Direct inhibition of Keap1-Nrf2 Protein-Protein interaction as a potential therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Bioorg Chem. 2020 Oct;103:104172.