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5-[[4-[[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑啉二酮

用途

Inolitazone(RS5444; CS-7017)是新型PPARγ高亲和性激动剂,EC50为rosiglitazone的五十分之一,对于不表达PPARγ的RIE细胞无抑制性。

名称

[ CAS 号 ]:
223132-37-4

[ 中文名 ]:
伊诺他酮

[ 英文名 ]:
Inolitazone

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Inolitazone
Efatutazone
UNII-M17ILL71MC

生物活性

[ 描述 ]:

Inolitazone(RS5444; CS-7017)是新型PPARγ高亲和性激动剂,EC50为rosiglitazone的五十分之一,对于不表达PPARγ的RIE细胞无抑制性。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PPARγ

[体外研究]

Inolitazone(RS5444)上调细胞周期激酶抑制剂p21 WAF1/CIP1。沉默p21 WAF1/CIP1使细胞对Inolitazone不敏感。 10nM剂量的Inolitazone激活PPARγ：RXRα依赖性转录,如利用与荧光素酶报告基因(PPRE3-tk-luc)融合的PPRE反应元件的瞬时转染测定中所证明的。在培养基中用指定浓度的Inolitazone,Rosiglitazone或Troglitazone处理DRO细胞。用PPRE3-tk-luc瞬时转染DRO细胞以检查EC50发生的有效浓度。 EC50为1nM(Inolitazone),65nM(罗格列酮)和631nM(曲格列酮)。类似地,计算的IC50抑制浓度对于Inolitazone为0.8nM,对罗格列酮为75nM,对于曲格列酮为1412nM。 Inolitazone特异性激活PPARγ,但不激活PPARα或PPARδ。瞬时转染10 nM Inolitazone后暴露于适当的PPAR同种型(γ,α或δ)和PPAR反应元件与RIE大鼠小肠细胞系中的荧光素酶报告基因连接,不会表达PPARs,只会产生增加的荧光素酶活性PPARγ和PPRE3-tk-luc的存在[1]。 DRO细胞通过PPARγ依赖性机制被10nM Inolitazone(RS5444)抑制[2]。

[体内研究]

Inolitazone(RS5444)加紫杉醇在细胞培养中表现出额外的抗增殖活性,并且ATC肿瘤生长最小。当在DRO肿瘤细胞植入之前将Inolitazone在饮食中施用于无胸腺裸鼠时,以剂量响应方式抑制肿瘤生长。在最高剂量下,与对照相比,0.025％的Inolitazone在第32天抑制94.4％的生长。在该治疗组中,10只动物中的5只没有发展出明显的肿瘤。在0.0025％治疗组中,与对照相比,肿瘤生长在第32天被抑制62.3％,而0.00025％剂量与对照相比没有显示出生长抑制活性。在DRO或ARO肿瘤细胞植入后1周,允许在小鼠中建立肿瘤并开始0.025％Inolitazone治疗小鼠。在第35天,Inolitazone治疗的动物在DRO肿瘤中显示出68.9％的肿瘤生长抑制,在ARO肿瘤中显示48.3％的肿瘤生长抑制[1]。

[细胞实验]

将DRO90-1（DRO）和ARO81（ARO）细胞以初始浓度2×10 4个细胞/孔接种于12孔培养板中，每种条件一式三份。孵育过夜后，用图中图例所示浓度的DMSO中稀释的Inolitazone，Rosiglitazone，Troglitazone，GW9662或紫杉醇处理细胞。所有细胞接受相同体积的DMSO，并用培养基暴露于每种药物6天，每48小时更换一次药物。 6天后，用PBS洗涤细胞，用胰蛋白酶消化并用Beckman Coulter Counter [1]计数。

[动物实验]

小鼠[1]将RPX培养基中的1×106 / 0.1mL DRO或ARO细胞的悬浮液皮下注射到3-4周无胸腺雌性裸鼠的一侧。在肿瘤植入前1周或1周后将小鼠改为专门饮食，并随机分配到实验组或对照组，每组10只小鼠。饮食包括配制在饮食中的安慰剂，0.00025％，0.0025％或0.025％的Inolitazone。小鼠体重在20-25g之间，平均每天消耗4g食物。对于组合研究，安慰剂，10mg / kg或15mg / kg紫杉醇每周腹膜内注射两次。用卡尺每3-4天测量肿瘤35天，肿瘤体积用公式计算：0.5236（a×b×c），其中a是最短直径，b是垂直于a的直径，c是直径高度。

[参考文献]

[1]. Copland JA, et al. Novel high-affinity PPARgamma agonist alone and in combination with paclitaxel inhibits human anaplastic thyroid carcinoma tumor growth via p21WAF1/CIP1. Oncogene. 2006 Apr 13;25(16):2304-17.

[2]. Marlow LA, et al. Reactivation of suppressed RhoB is a critical step for the inhibition of anaplastic thyroid cancer growth. Cancer Res. 2009 Feb 15;69(4):1536-44.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
794.6±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₇H₂₆N₄O₄S

[ 分子量 ]:
502.58

[ 闪点 ]:
434.4±32.9 °C

[ PSA ]:
144.63000

[ LogP ]:
3.61

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.706

[ 储存条件 ]:
2-8℃

5-[[4-[[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑啉二酮

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