AZD-5991

AZD-5991 是一种有效的选择性 Mcl-1 抑制剂,FRET 实验检测的 IC50 为 0.7 nM, SPR 实验检测的 Kd 为 0.17 nM。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族

研究领域 >> 癌症

Mcl-1:0.7 nM (IC50)

Mcl-1:0.17 nM (Kd)

使用FRET测定法评估AZD-5991对促存活Bcl-2家族成员的选择性。 AZD-5991对Mcl-1具有选择性(IC50 0.72 nM,Ki = 200 pM)与Bcl-2(IC50 =20μM,Ki =6.8μM),Bcl-xL(IC50 =36μM,Ki =18μM) ,Bcl-w(IC 50 =49μM,Ki =25μM)和Bfl-1(IC 50 =24μM,Ki =12μM)。 MOLP-8,MV4-11和NCI-H23细胞用AZD5991处理(EC50 =0.033,0.024,0.19μM).AZD5991直接与Mcl-1结合并诱导癌细胞快速凋亡,最显着的是骨髓瘤和急性细胞髓样白血病,通过激活Bak依赖的线粒体凋亡途径。 AZD5991降低了AZD5991敏感的Mcl-1蛋白水平,但在AZD5991抗性MM细胞系中没有,这进一步支持了AZD5991激活caspase降低AZD5991敏感细胞系中Mcl-1蛋白水平的观点[1]。

单次静脉内(iv)剂量的AZD5991导致剂量依赖性抗肿瘤作用,范围从肿瘤生长抑制(TGI)到肿瘤消退(TR)。处理10天后,AZD5991分别在10和30mg/kg时显示52％和93％TGI(p <0.0001)。在同一时间点,在60mg/kg的AZD5991导致99％TR,在7只小鼠中的6只中没有可检测到的肿瘤,而在100mg/kg剂量组的7只小鼠中的7只中观察到完全TR。 AZD5991还显示剂量依赖性反应持续时间,100mg/kg组中的肿瘤生长晚于60mg/kg组。体内肿瘤功效的大小与肿瘤中胱天蛋白酶-3的活化和血浆中AZD5991的浓度相关。在所有剂量水平下用AZD5991治疗均具有良好的耐受性,没有显着的体重减轻。在第一次剂量后36天单剂量的AZD5991导致4只小鼠中的4只肿瘤消退。在第0天和第1天以100mg/kg给予AZD5991的小鼠中,肿瘤比在相同剂量水平下给予单剂量AZD5991的肿瘤生长晚[1]。

小鼠和大鼠[1]在小鼠中，药物（例如，AZD5991; 10-100mg / kg）以5mL / kg的体积静脉内给药，除了以10mL / kg的体积口服给药的Venetoclax。将100万MV4-11，500万MOLP-8，1000万NCI-H929或500万OCI-AML3细胞以0.1mL的体积皮下注射到小鼠的右侧腹中。在大鼠中，AZD5991（10-100mg / kg）静脉内给药，体积为10mL / kg。将1000万个MV4-11细胞皮下注射到大鼠右侧，体积为0.1mL。在研究期间每周两次记录肿瘤体积（通过厚度测量），动物体重和肿瘤状况。计算肿瘤体积[1]。

[1]. Tron AE, et al. Discovery of Mcl-1-specific inhibitor AZD5991 and preclinical activity in multiple myeloma and acute myeloid leukemia. Nat Commun. 2018 Dec 17;9(1):5341.

维纳妥拉(ABT-199) | 生根粉263 | S63845 | 2-乙基-3-甲基戊酰胺 | 奥巴克拉甲磺酸盐 | 7-[5-[[4-[4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-[3-(1-萘基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸 | 醋酸艾塞那肽 | WEHI-539盐酸盐 | A-1331852 | Bax inhibitor peptide V5 | FX1 | 藤黄酸 | N-[4-(2-叔丁基苯磺酰基)苯基]-2,3,4-三羟基-5-(2-异丙基苄基)苯甲酰胺 | UMI-77 | 醋酸棉酚