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PRN1371

PRN1371用途

PRN1371是高度选择性和有效的 FGFR1-4 抑制剂，IC₅₀ 值分别为0.6，1.3，4.1和19.3 nM。

PRN1371名称

[ CAS 号 ]:
1802929-43-6

[ 中文名 ]:
PRN1371

[ 英文名 ]:
PRN1371

PRN1371生物活性

[ 描述 ]:

PRN1371是高度选择性和有效的 FGFR1-4 抑制剂,IC50 值分别为0.6,1.3,4.1和19.3 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

FGFR1:0.6 nM (IC50)

FGFR2:1.3 nM (IC50)

FGFR3:4.1 nM (IC50)

FGFR4:19.3 nM (IC50)

[体外研究]

PRN1371呈现出高生化和细胞效力的独特特征(FGFR1 IC50 = 0.6 nM,SNU16 IC50 = 2.6 nM),延长靶标参与(FGFR1占据24 h = 96％),1μM时hERG抑制<30％,且预测良好具有BME反应性的ADME稳定性Kd>100μM。针对251种激酶的PRN1371的更广泛的全基因组生化分析仅鉴定FGFR1-4和CSF1R被有效抑制[1]。

[体内研究]

PRN1371在大鼠,狗和食蟹猴中的PK研究显示所有物种中的快速iv清除。 PRN1371显示快速清除(Cl = 160 mL/min/kg),但给药po(20 mg/kg)显示高剂量口服(AUC = 4348 h·ng/mL)和合理的半衰期(t1/2 = 3.8) H)。低水平的pFGFR2证实了PRN1371阻断肿瘤组织中FGFR2活性的能力。在治疗27天后,PRN1371在10mg/kg bid的最高剂量下诱导肿瘤体积的剂量依赖性减少和高达68％的肿瘤生长抑制。所有剂量均耐受良好,没有明显的体重减轻。 PRN1371游离碱每天一次口服给药,作为粉末在胶囊中连续28天。剂量范围为15至35mg的人血浆浓度证实良好的口服暴露,快速全身清除,从第1天至第15天没有累积,以及AUC的剂量依赖性增加。尽管使用了预防性磷酸盐结合剂[1],但所有剂量的血清磷酸盐(一种FGFR抑制的药效标志物)都会增加,并显示剂量依赖性增加20至35毫克。

[激酶实验]

使用Caliper毛细管电泳系统测定酶抑制，所述毛细管电泳系统基于电荷分离磷酸化和非磷酸化肽。首先将不同浓度的PRN1371与酶预孵育15分钟。加入肽底物，ATP和Mg2 +引发反应，并在25℃下孵育3小时。为了停止反应，将混合物用EDTA淬灭。缓冲液是100mM HEPES，pH 7.5,0.1％BSA，0.01％Triton X-100,1mM DTT，10mM MgCl 2,10mM原钒酸钠，10μMβ-甘油磷酸盐和1％DMSO。 ATP反应的ATP浓度为ATP的预定值[1]。

[细胞实验]

首先将SNU16细胞接种到384孔板中，并添加PRN1371，使得最高的最终化合物浓度为5μM。将细胞与PRN1371在37℃下孵育72小时。为了检测活力，添加Presto-Blue细胞活力试剂。使用具有530nm激发和590nm发射的荧光模式的Analyst HT读取板[1]。

[动物实验]

小鼠：使用具有高过表达FGFR2的SNU16胃癌异种移植小鼠模型评估PRN1371的药效学和功效研究。在植入皮下SNU16肿瘤的裸鼠中，在10mg / kg口服剂量后8小时通过蛋白质印迹测量肿瘤中的pFGFR2水平。低水平的pFGFR2证实了化合物34阻断肿瘤组织中FGFR2活性的能力。通过在相同的SNU16异种移植模型中测量肿瘤生长抑制来确定功效[1]。

[参考文献]

[1]. Brameld KA, et al. Discovery of the Irreversible Covalent FGFR Inhibitor 8-(3-(4-Acryloylpiperazin-1-yl)propyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one (PRN1371) for the Treatment of Solid Tumors. J Med Chem. 2017 Aug 10;60(15):6516-6527.

[相关活性小分子]

PRN1371物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₆H₃₀Cl₂N₆O₄

[ 分子量 ]:
561.46

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 储存条件 ]:
-20℃

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