S63845

S63845是有效的选择性骨髓细胞白血病1 (MCL1) 抑制剂,结合人MCL1的Kd 值为0.19 nM。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族

研究领域 >> 癌症

MCL1:0.19 nM (Kd)

促存活蛋白髓样细胞白血病1(MCL1)在许多癌症中过度表达。 S63845是一种小分子,其特异性地以高亲和力结合MCL1的BH3结合沟。 S63845通过激活BAX/BAK依赖的线粒体凋亡途径,有效杀死MCL1依赖性癌细胞,包括多发性骨髓瘤,白血病和淋巴瘤细胞。接下来在一组8个AML细胞系中评估S63845的活性：所有细胞系对S63845敏感(IC50 = 4-233nM)[1]。

S63845显示出有效的抗肿瘤活性,具有可接受的安全范围作为几种癌症中的单一药剂。静脉注射(iv)S63845在免疫受损小鼠的人多发性骨髓瘤(H929和AMO1)异种移植物中发挥剂量依赖性抗肿瘤活性,在AMO1模型中最大肿瘤生长抑制为114％,在H929模型中最大肿瘤生长抑制为103％。在AMO1模型中治疗后100天,在18mg/kg时,S63845诱导8只小鼠中的7只完全消退[1]。

使用10mM HEPES pH 7.4,175mM NaCl，25μMEDTA，1mM TCEP，0.01％P 2 O和1％DMSO作为运行缓冲液。使用双His标记的蛋白质产生配体表面。将缓冲液中化合物的系列稀释液注射到蛋白质表面上。所有样品测量均以每分钟30μL的流速进行（注射时间120秒，解离时间360秒）。通过连续注射0.35 M EDTA pH 8.0与0.1 mg / mL胰蛋白酶，0.5 M咪唑和45％DMSO（60 s，每分钟15μL）[1]再生传感器表面。

用递增剂量的S63845（通常0.008,0.025,0.04,0.2,1,5μM）处理细胞24小时。用膜联蛋白V-FITC和碘化丙啶染色细胞，在FACS Calibur上分析并记录活细胞。数据表示相对于仅在培养基中培养的细胞的细胞死亡诱导百分比[1]。

小鼠：S63845临时配制在25mM HCl，20％2-羟丙基β-环糊精20％中，并以6.25,12.5,25mg / kg施用0,20,40,60,80天。计算肿瘤生长抑制（TGImax）[1]。

[1]. Kotschy A, et al. The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models. Nature. 2016 Oct 27;538(7626):477-482.

维纳妥拉(ABT-199) | 生根粉263 | 2-乙基-3-甲基戊酰胺 | 奥巴克拉甲磺酸盐 | 7-[5-[[4-[4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-[3-(1-萘基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸 | 醋酸艾塞那肽 | WEHI-539盐酸盐 | A-1331852 | Bax inhibitor peptide V5 | FX1 | 藤黄酸 | N-[4-(2-叔丁基苯磺酰基)苯基]-2,3,4-三羟基-5-(2-异丙基苄基)苯甲酰胺 | UMI-77 | 醋酸棉酚 | 乙基-2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-甲酰)-4H-苯并呋喃-3-羧酸