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HDM201

HDM201用途

NVP-HDM201 (HDM201) 是高效,选择性,在临床I期试验中的 MDM-2/p53 抑制剂。

HDM201名称

[ CAS 号 ]:
1448867-41-1

[ 中文名 ]:
NVP-HDM201

[ 英文名 ]:
NVP-HDM201

[英文别名 ]:

NVP-HDM201

HDM201生物活性

[ 描述 ]:

NVP-HDM201 (HDM201) 是高效,选择性,在临床I期试验中的 MDM-2/p53 抑制剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53

研究领域 >> 癌症

[体外研究]

NVP-HDM201破坏人和小鼠TP53-MDM2相互作用,具有纳摩尔细胞IC50值,阻断TP53降解[1]。

[体内研究]

NVP-HDM201是咪唑并吡咯烷酮类似物,显示出非常有利的体内特征。 NVP-HDM201最近已进入癌症患者的1期临床试验[2]。 Arf -/-小鼠中的组成型PB诱变提供了具有特征性插入遗传景观的自发性肿瘤的集合。在大群小鼠中同种异体移植肿瘤以评估NVP-HDM201的药理学作用。 21种同种异体移植模型中有16种对NVP-HDM201敏感,但最终在治疗中复发。对具有对NVP-HDM201和未治疗肿瘤的获得性抗性的肿瘤的比较鉴定了87个基因,其被PB转座子差异且显着地靶向[1]。每天以低剂量或一次以高剂量施用的NVP-HDM201显示p53分子应答的分化参与。与每日低剂量治疗方案相反,单一高剂量NVP-HDM201方案导致p53依赖性PUMA表达和细胞凋亡的快速且显着的诱导。这与口服或静脉内施用的单次高剂量NVP-HDM201治疗导致强烈且持续的肿瘤消退的发现一致。总体而言,每日和每3周一次给药方案在临床前研究中显示出相当的长期疗效。正在进行的临床试验目前旨在比较两种给药方案的疗效和耐受性[3]。

[参考文献]

[1]. Chapeau EA, et al. Resistance mechanisms to TP53-MDM2 inhibition identified by in vivo piggyBac transposon mutagenesis screen in an Arf-/- mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Mar 21;114(12):3151-3156.

[2]. Furet P, et al. Discovery of a novel class of highly potent inhibitors of the p53-MDM2 interaction by structure-based design starting from a conformational argument. Bioorg Med Chem Lett. 2016 Oct 1;26(19):4837-41.

[3]. Stéphane F, et al. Abstract 1224: Insights into the mechanism of action of NVP-HDM201, a differentiated and versatile Next-Generation small-molecule inhibitor of Mdm2, under evaluation in phase I clinical trials. Insights into the mechanism of action of NVP-HDM201, a differentiated and versatile Next-Generation small-molecule inhibitor of Mdm2, under evaluation in phase I clinical trials. [abstract]. In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16-20; New Orleans, LA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 1224.

[相关活性小分子]

HDM201物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
736.5±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₆H₂₄Cl₂N₆O₄

[ 分子量 ]:
555.413

[ 闪点 ]:
399.2±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
554.123596

[ LogP ]:
2.01

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.4 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.688

[ 储存条件 ]:
-20℃

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HDM201生物活性

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