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匹杉琼

匹杉琼用途

Pixantrone 是一种拓扑异构酶 II (topoisomerase II) 的抑制剂和 DNA 嵌入剂,具有抗肿瘤活性。

匹杉琼名称

[ CAS 号 ]:
144510-96-3

[ 中文名 ]:
匹杉琼

[ 英文名 ]:
Pixantrone

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Pixantrone
Pixuvri (TN)
6,9-Aea-biqdo

匹杉琼生物活性

[ 描述 ]:

Pixantrone 是一种拓扑异构酶 II (topoisomerase II) 的抑制剂和 DNA 嵌入剂,具有抗肿瘤活性。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Topoisomerase II

[体外研究]

Pixantrone是一种拓扑异构酶II抑制剂。 Pixantrone在多个癌细胞系中诱导细胞死亡,而与细胞周期扰动无关,T47D,MCF-10A和OVCAR5细胞的IC50分别为37.3 nM,126 nM和136 nM。 Pixantrone在高浓度(500 nM)下诱导DNA损伤,但在浓度(100 nM)下不足以杀死PANC1细胞。 Pixantrone(25或100 nM)在PANC1细胞中诱导严重的染色体畸变和有丝分裂突变。 Pixantrone(100 nM)可能会破坏染色体分离,因为它会产生导致染色体不分离的merotelic动粒附着[1]。 Pixantrone有效抑制人白血病K562细胞,依托泊苷抗性K/VP.5细胞,MDCK和ABCB1转染的MDCK/MDR细胞的生长,IC50分别为0.10μM,0.56μM,0.058μM和4.5μM。 Pixantrone(0.01-0.2μM)通过作用于拓扑异构酶IIα导致线性DNA的浓度依赖性形成。 Pixantrone在酶促还原系统中产生半醌自由基,尽管不在细胞系统中,很可能是由于细胞摄取低[2]。 Pixantrone(0.01-10μM)显示出对大鼠97-116肽特异性T细胞增殖的有效抑制活性[4]。

[体内研究]

Pixantrone(27 mg/kg)不会使多柔比星预处理小鼠中已存在的中度退行性心肌病恶化,每7天重复三次静脉注射一次(q7d×3)。在重复治疗周期后,Pixantrone(27 mg/kg)在小鼠中引起最小的心脏毒性。此外,在多柔比星预处理的小鼠中,Pixantrone的死亡率低于米托蒽醌[3]。 Pixantrone(16.25 mg/kg iv,q7d×3)调节淋巴结细胞(LNC)反应,并在TAChR免疫的Lewis大鼠中影响T细胞亚群。 Pixantrone还在实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)大鼠中显示出预防和治疗作用[4]。

[细胞实验]

简言之，将接种到96孔板中的细胞用递增浓度的pixantrone或多柔比星处理72小时。此后，将MTS试剂加入细胞中并在37℃下再孵育4小时。然后通过测量490nm处的吸光度确定细胞增殖。将所有数据点标准化为未处理的细胞。所有治疗一式三份进行，至少进行3次[1]。

[动物实验]

小鼠[3]为了评估在阿霉素预处理的小鼠中Pixantrone的潜在心脏毒性，每7天静脉内施用阿霉素7.5mg / kg，持续3周（1个周期）给一组CD1雌性。六周后，这些小鼠每7天静脉内接受0.9％盐水（载体），多柔比星7.5mg / kg，米托蒽醌27mg / kg或米托蒽醌3mg / kg，持续3周（2个周期）。在第一周期后8周处死动物，并在第16周后处死动物。此外，为了评估与阿霉素和米托蒽醌相比，Pixantrone作为单一药物的潜在心脏毒性，CD1雌性小鼠接受单一或双周期载体，阿霉素7.5mg / kg，Pixantrone 27mg / kg或米托蒽醌3mg /公斤。这些动物在第14周（第8周和第16周，所有组），第14周（仅吡喃酮治疗组）和第22周（吡喃酮和载体治疗组）后处死[3]。大鼠[4]对于Pixantrone对EAMG的疗效的研究，将TAChR免疫的大鼠随机分配到不同的治疗组：1）预防性Pixantrone组，从免疫后4天开始，用16.25mg / kg Pixantrone，通过尾静脉静脉注射，每周一次，连续三次; 2）治疗性Pixantrone组，免疫后4周开始，用16.25mg / kg Pixantrone，尾静脉静脉给药，每周一次，共3次; 3）治疗MTX组（1.2mg / kg，静脉经尾静脉，每周一次，连续三次）; 4）载体组（无菌生理盐水，静脉经尾静脉，每周一次，连续三次）。本研究中使用的Pixantrone和MTX的剂量在两种情况下均等于大鼠单次静脉注射LD10的四分之一。在TAChR免疫（预防性时间表）后第4天进行治疗分配，其与EAMG的急性期一致，或者在4周后发生的临床体征（治疗方案）开始时进行。在通过二氧化碳获得的深度麻醉后处死动物;腹腔注射水合氯醛的低级麻醉用于TAChR免疫和药物治疗[4]。

[参考文献]

[1]. Beeharry N, et al. Pixantrone induces cell death through mitotic perturbations and subsequent aberrant cell divisions. Cancer Biol Ther. 2015;16(9):1397-406.

[2]. Hasinoff BB, et al. Mechanisms of Action and Reduced Cardiotoxicity of Pixantrone; a Topoisomerase II Targeting Agent with Cellular Selectivity for the Topoisomerase IIα Isoform. J Pharmacol Exp Ther. 2016 Feb;356(2):397-409.

[3]. Cavalletti E, et al. Pixantrone (BBR 2778) has reduced cardiotoxic potential in mice pretreated with doxorubicin: comparative studies against doxorubicin and mitoxantrone. Invest New Drugs. 2007 Jun;25(3):187-95.

[4]. Ubiali F, et al. Pixantrone (BBR2778) reduces the severity of experimental autoimmune myasthenia gravis in Lewis rats. J Immunol. 2008 Feb 15;180(4):2696-703.

[相关活性小分子]

匹杉琼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
650.0±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₉N₅O₂

[ 分子量 ]:
325.365

[ 闪点 ]:
346.9±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
325.153870

[ PSA ]:
123.13000

[ LogP ]:
-1.13

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.729

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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