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GDC-0084

GDC-0084用途

GDC-0084 是一种能透过血脑屏障的 PI3K 和 mTOR 抑制剂,抑制 PI3Kα,PI3Kβ,PI3Kδ,PI3Kγ 和 mTOR,Ki 值分别为 2 nM,46 nM,3 nM,10 nM 和 70 nM。

GDC-0084名称

[ CAS 号 ]:
1382979-44-3

[ 中文名 ]:
GDC-0084

[ 英文名 ]:
GDC-0084

[英文别名 ]:

MFCD30187522
GDC-0084

GDC-0084生物活性

[ 描述 ]:

GDC-0084 是一种能透过血脑屏障的 PI3K 和 mTOR 抑制剂,抑制 PI3Kα,PI3Kβ,PI3Kδ,PI3Kγ 和 mTOR,Ki 值分别为 2 nM,46 nM,3 nM,10 nM 和 70 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3Kα:2 nM (Ki)

PI3Kδ:3 nM (Ki)

PI3Kγ:10 nM (Ki)

PI3Kβ:46 nM (Ki)

mTOR:70 nM (Ki)

[体外研究]

GDC-0084(化合物16)维持对每种I类PI3K同种型的抑制,但具有更强的mTOR抑制作用。 GDC-0084还在五种不同的GBM细胞系中进行了测试,发现它们具有0.3至1.1μM的抗增殖EC50 [1]。

[体内研究]

在口服施用25mg/kg剂量的GDC-0084(化合物16)后,在给药后1小时和6小时,正常小鼠脑组织中的pAKT被显着抑制。在该研究中在两个时间点对pAKT的有效抑制表明GDC-0084在完整完整的BBB后抑制其靶标。除了在正常脑组织中的药效学作用之外,在小鼠胶质母细胞瘤的皮下U87肿瘤异种移植模型中研究GDC-0084。在该研究中,GDC-0084实现了显着的和剂量依赖性的肿瘤生长抑制。首先在2.2mg/kg剂量水平观察到肿瘤生长抑制。较高剂量导致更大的肿瘤生长抑制,包括17.9mg/kg剂量水平的肿瘤消退。在研究期间,这些剂量中的每一种都具有良好的耐受性[1]。

[激酶实验]

使用荧光偏振测定法测量PI3Kα的酶活性，所述荧光偏振测定法监测产物3,4,5-肌醇三磷酸分子（PIP3）的形成，因为其与荧光标记的PIP3竞争结合GRP-1 pleckstrin同源结构域蛋白。当标记的荧光团从GRP-1蛋白结合位点置换时，磷脂酰肌醇-3-磷酸产物的增加导致荧光偏振信号的减少。 PI3Kα表达并纯化为异二聚体重组蛋白。在初始速率条件下，在10mM Tris（pH 7.5），25μMATP，9.75μMPIP2,5％甘油，4mM MgCl 2,50mM NaCl，0.05％（v / v）Chaps，1mM的存在下测定PI3Kα。二硫苏糖醇，2％（v / v）DMSO，浓度为60 ng / mL的PI3Kα。在25℃下测定30分钟后，终止反应，终浓度为9mM EDTA，4.5nM TAMRA-PIP3和4.2ug / mL GRP-1检测蛋白，然后在Envision读板仪上读取荧光偏振。 IC50由剂量 - 反应曲线与4-参数方程的拟合计算。测量的表观Kis是在PI3Kα的ATP测量Km附近的固定ATP浓度下测定的，并通过将剂量 - 反应曲线拟合到用于紧密结合竞争性抑制的方程来计算[1]。

[动物实验]

小鼠[1] PTEN-null U-87 MG / M人胶质母细胞瘤癌细胞在含有10％胎牛血清的1％L-谷氨酰胺RPMI 1640培养基中培养。收获对数期生长的细胞并重悬于HBSS：基质胶（1：1，v：v）中，用于注射20周龄的雌性NCr裸鼠。动物在右侧胸腔皮下接受500万个细胞，0.1mL。将具有200-500mm 3范围内已建立肿瘤的小鼠分成等大小肿瘤组（n = 6-7 /组）以接受递增剂量的GDC-0084（化合物16）。 GDC-0084每周一次在0.5％甲基纤维素和0.2％吐温-80中配制，目标剂量为0.2mL。将所有制剂储存在冰箱中并升至室温并通过涡旋充分混合，然后每天口服给药一次，持续23天。计算肿瘤体积。体重变化报告为起始体重的百分比变化。

[参考文献]

[1]. Heffron TP, et al. Discovery of Clinical Development Candidate GDC-0084, a Brain Penetrant Inhibitor of PI3K and mTOR. ACS Med Chem Lett. 2016 Feb 16;7(4):351-6.

[相关活性小分子]

GDC-0084物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₁₈H₂₂N₈O₂

[ 分子量 ]:
382.420

[ 精确质量 ]:
382.186584

[ LogP ]:
-0.76

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 折射率 ]:
1.789

[ 储存条件 ]:
-20℃

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GDC-0084生物活性

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