N-[[四氢-4-(4-苯基-2-噻唑基)-2H-吡喃-4-基]甲基]-3-[5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基]苯甲酰胺

用途

TMP269 是一种有效的,选择性的脱乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂,能够抑制 HDAC 4/HDAC 5/HDAC 7/HDAC 9,IC50 值分别为 157 nM,97 nM,43 nM 和 23 nM。

作用

体外活性：TMP269对10μM的人CD4 + T细胞的线粒体活性和/或活力没有影响，可用作鉴定IIa类HDAC酶的内源底物的工具。在IEC-18肠上皮细胞中，TMP269阻止细胞周期进程，DNA合成和响应G蛋白偶联受体/ PKD1激活诱导的增殖。与HDAC4敲低一样，TMP269显着增强由CFZ诱导的MM细胞系中的细胞毒性，上调ATF4和CHOP并诱导细胞凋亡。 TMP269在MM细胞系中没有高度乙酰化组蛋白H3K9或α-微管蛋白，证实它对I类或IIb类HDAC没有抑制作用。以剂量依赖的方式，TPM269诱导的细胞毒性与caspase-8，-9，-3和PARP的裂解相关，与细胞凋亡一致。

名称

[ CAS 号 ]:
1314890-29-3

[ 中文名 ]:
N-[[四氢-4-(4-苯基-2-噻唑基)-2H-吡喃-4-基]甲基]-3-[5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基]苯甲酰胺

[ 英文名 ]:
TMP269

[英文别名 ]:

TMP269

生物活性

[ 描述 ]:

TMP269 是一种有效的,选择性的脱乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂,能够抑制 HDAC 4/HDAC 5/HDAC 7/HDAC 9,IC50 值分别为 157 nM,97 nM,43 nM 和 23 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

HDAC9:23 nM (IC50)

HDAC7:43 nM (IC50)

HDAC5:97 nM (IC50)

HDAC4:157 nM (IC50)

HDAC8:42000 nM (IC50)

HDAC6:82000 nM (IC50)

[体外研究]

TMP269对10μM的人CD4 + T细胞的线粒体活性和/或活力没有影响,可用作鉴定IIa类HDAC酶的内源底物的工具[1]。在IEC-18肠上皮细胞中,TMP269阻止细胞周期进程,DNA合成和响应G蛋白偶联受体/ PKD1激活诱导的增殖[2]。与HDAC4敲低一样,TMP269显着增强由CFZ诱导的MM细胞系中的细胞毒性,上调ATF4和CHOP并诱导细胞凋亡。 TMP269在MM细胞系中没有高度乙酰化组蛋白H3K9或α-微管蛋白,证实它对I类或IIb类HDAC没有抑制作用。以剂量依赖的方式,TPM269诱导的细胞毒性与caspase-8,-9,-3和PARP的切割相关,与细胞凋亡一致[3]。

[激酶实验]

剂量 - 反应研究在三倍稀释系列中进行，反应混合物中最大最终化合物浓度为100μM。所有测定均基于与上述HDAC9测定相同的原理：HDAC对荧光肽底物上的乙酰化或三氟乙酰化赖氨酸残基的脱乙酰化。 HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC6，HDAC10和HDAC11使用基于p53的残基379-382（Arg-His-Lys-Lys（Ac））的底物。对于HDAC8，使用基于p53（Arg-His-Lys（Ac）-Lys（Ac））的残基379-382的二乙酰化肽底物。 HDAC4，HDAC5，HDAC7和HDAC9测定使用IIa类HDAC特异性荧光底物（Boc-Lys（三氟乙酰基）-AMC）。用含有1％DMSO终浓度的测定缓冲液（50mM Tris-HCl，pH 8.0,137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl 2,1mg / mL BSA）中的50μMHDAC底物进行所有反应;在30℃下孵育2小时;并用曲古抑菌素A和胰蛋白酶开发。

[细胞实验]

根据制造商的说明书（RosetteSep Human CD4 + T细胞富集试剂盒）通过阴性选择从全血中分离人CD4 + T细胞，重悬于T细胞培养基（10％FBS，2mM L-谷氨酰胺，1mM丙酮酸盐， 10mM HEPES，10U / 10mg青霉素/链霉素，0.5％DMSO的RPMI溶液）并以50,000个细胞/孔接种IL-2（10BRMP单位/ mL）和100,000个人T-扩增剂Dynabeads 72小时。根据制造商的说明书（细胞增殖测定试剂盒I（MTT））进行线粒体功能或细胞活力的测定，并表示为对照（无抑制剂）孔的百分比。

[参考文献]

[1]. Lobera M, et al. Selective class IIa histone deacetylase inhibition via a nonchelating zinc-binding group. Nat Chem Biol. 2013 May;9(5):319-25.

[2]. Sinnett-Smith J, et al. Protein kinase D1 mediates class IIa histone deacetylase phosphorylation and nuclear extrusion in intestinal epithelial cells: role in mitogenic signaling. Am J Physiol Cell Physiol. 2014 May 15;306(10):C961-71.

[3]. Kikuchi S, et al. Class IIa HDAC inhibition enhances ER stress-mediated cell death in multiple myeloma. Leukemia. 2015 Sep;29(9):1918-1927.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₅H₂₁F₃N₄O₃S

[ 分子量 ]:
514.519

[ 精确质量 ]:
514.128662

[ PSA ]:
121.87000

[ LogP ]:
5.81

[ 外观性状 ]:
white solid

[ 折射率 ]:
1.574

[ 储存条件 ]:
-20℃

N-[[四氢-4-(4-苯基-2-噻唑基)-2H-吡喃-4-基]甲基]-3-[5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基]苯甲酰胺

用途

作用

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生物活性

物理化学性质

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