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(4S)-4-[2,4-二氟-5-(5-嘧啶)苯基]-5,6-二氢-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺

用途

LY2811376 是一种可口服的,非肽段的 β-secretase (BACE1) 抑制剂,IC50 值为 239 nM-249 nM,能够降低 Aβ 蛋白的分泌,EC50 值为 300 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
1194044-20-6

[ 中文名 ]:
(4S)-4-[2,4-二氟-5-(5-嘧啶)苯基]-5,6-二氢-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺

[ 英文名 ]:
LY2811376

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

LY2811376 是一种可口服的,非肽段的 β-secretase (BACE1) 抑制剂,IC50 值为 239 nM-249 nM,能够降低 Aβ 蛋白的分泌,EC50 值为 300 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 神经信号通路 >> β-分泌
研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

IC50: 239-249 nM (BACE1)


[体外研究]

在APP过表达的人胚胎肾细胞系中,LY2811376处理产生Aβ分泌的浓度依赖性降低,半最大有效浓度(EC 50)为约300nM。 LY2811376处理PDAPP转基因小鼠的原代神经元培养物产生Aβ分泌的浓度依赖性降低,EC50为约100nM [1]。 LY2811376具有良好的ADME特性(BACE1 IC50 = 240nM,细胞效能IC50 = 300nM)和选择性(BACE2和组织蛋白酶D选择性：分别为10倍和65倍)[3]。 LY2811376以剂量依赖的方式降低皮质和血浆中的Aβ40水平而不改变健康和体重[4]。

[体内研究]

LY2811376(10,30和100mg/kg,po)导致Aβ以及sAPPβ和C99(BACE1的APP蛋白水解的近端切割产物)的剂量依赖性显着降低。 LY2811376在PDAPP小鼠中产生BACE1抑制的所有APP相关PD标志物的剂量依赖性降低。在CSF取样研究中研究的低剂量(30mg)和高剂量(90mg)的LY2811376基于在SAD研究中观察到的PK和血浆Aβ1-40PD[1]。 LY2811376(30 mg/kg,po)可导致小鼠皮质中可溶性Aβs减少60％[2]。 LY2811376(100mg/kg,po)降低小鼠的脊柱密度和形成。 LY2811376(16天内每12小时100mg/kg)导致sEPSC和mEPSC频率降低,而LY2811376对sEPSC振幅的影响未达到显着性[4]。

[动物实验]

通过每日口服强饲法，给予7周龄的Sprague Dawley [Crl：CD（SD）]大鼠（每组性别10只）0（仅载体），10,30或100mg / kg LY2811376。载体由反渗透水中的1％（w / v）羟乙基纤维素，0.25％（v / v）聚山梨醇酯80和0.05％（v / v）Dow Corning消泡剂1510-US组成。在治疗3个月后的尸检时，将组织浸入10％中性缓冲的福尔马林（脑）或改良的戴维森溶液（眼睛）中，然后通过常规方法处理石蜡块和苏木精 - 伊红（H＆E）染色的组织切片。在随后的研究中，给予100mg / kg的选定动物，将眼睛固定在改良的Karnovsky溶液中，常规处理成环氧树脂，然后用透射电子显微镜检查用乙酸双氧铀和Sato柠檬酸铅染色的超薄切片。在另一项研究中，BACE1敲除小鼠（B6.129-Bace1tm1Pcw / J）通过每日口服强饲法给予0或100mg / kg LY2811376 9周，然后收集尸检组织并通过光学显微镜检查如上所述用于大鼠毒理学研究。

[参考文献]

[1]. May PC, et al. Robust central reduction of amyloid-β in humans with an orally available, non-peptidic β-secretase inhibitor. J Neurosci. 2011 Nov 16;31(46):16507-16516.

[2]. Zhang X, et al. Near-infrared fluorescence molecular imaging of amyloid beta species and monitoring therapy in animal models of Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Aug 4;112(31):9734-9.

[3]. Ghosh AK, et al. Prospects of β-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease. ChemMedChem. 2015 Sep;10(9):1463-6.

[4]. Filser S, et al. Pharmacological inhibition of BACE1 impairs synaptic plasticity and cognitive functions. Biol Psychiatry. 2015 Apr 15;77(8):729-39.


[相关活性小分子]

维罗司他 | N-[3-[(4AS,7AS)-2-氨基-4A,5-二氢-4H-呋喃并[3,4-D][1,3]噻嗪-7A(7H)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺 | Lanabecestat | 小檗红碱氯化物 | AZD3839自由基 | LX2343 | PF-06751979 | 槐黄醇 | BACE-IN-1 | BACE1-IN-1 | β-Secretase Inhibitor IV

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
486.5±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C15H14F2N4S

[ 分子量 ]:
320.360

[ 闪点 ]:
248.0±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
320.090729

[ PSA ]:
89.46000

[ LogP ]:
1.45

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.662

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 海关编码 ]:
2934999090

海关

[ 海关编码 ]: 2934999090

[ 中文概述 ]:
2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

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