XL888

XL888 是一种热休克蛋白 90 (HSP90) 抑制剂,IC50 值为 24 nM。

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HSP90:24 nM (IC50)

XL888是一种热休克蛋白-90(HSP90)抑制剂。用XL888处理导致所有细胞系生长的剂量依赖性降低,在细胞系的幼稚和抗性对之间观察到的IC 50值没有显着差异(t = 0.25,p = 0.82)。用XL888(300nM)处理所有vemurafenib抗性细胞系在所测试的每个细胞系中诱导高水平(> 66％)的细胞凋亡,胱天蛋白酶-3切割和线粒体膜电位(TMRM)的丧失。用XL888(300 nM)处理幼稚,内在抗性和获得性vemurafenib抗性的细胞系导致HSP70同种型1(HSP71)表达的强烈时间依赖性增加[2]。

用XL888(125mg/kg 3×周)治疗已建立的M245肿瘤导致肿瘤生长显着减慢(P = 0.017),而对动物体重没有任何影响。通过LC-MRM分析异种移植物标本显示XL888处理后肿瘤内HSP70表达显着增加[1]。值得注意的是,XL888对小鼠具有良好的耐受性,在研究期间未观察到体重的显着变化。在XL888处理15天后,LC-MRM介导的异种移植样品分析显示,与对照相比,肿瘤内HSP70表达增强(8.6倍)[2]。

将细胞以每孔2×104个细胞接种在96孔板中。第二天加入含有载体（DMSO）或XL888（10,30,100或300nM）的培养基，每周更换两次。 4周后，将平板用结晶紫[1]染色。

BALB SCID小鼠每只小鼠皮下注射2.5×10 6个细胞，并在给药前生长至约100mm 3。用XL888 100mg / kg（n = 5）或等体积的载体（10mM HCl）处理小鼠，通过口服强饲法每周3次。小鼠体重和肿瘤体积（L×W2 / 2）每周测量3次。完成实验后，对载体和药物处理的肿瘤活组织检查进行LC-MRM分析[2]。

[1]. Haarberg HE, et al. Inhibition of Wee1, AKT, and CDK4 underlies the efficacy of the HSP90 inhibitor XL888 in an in vivo model of NRAS-mutant melanoma. Mol Cancer Ther. 2013 Jun;12(6):901-12.

[2]. Paraiso KH, et al. The HSP90 inhibitor XL888 overcomes BRAF inhibitor resistance mediated through diverse mechanisms. Clin Cancer Res. 2012 May 1;18(9):2502-14.

[3]. Bussenius J, et al. Discovery of XL888: a novel tropane-derived small molecule inhibitor of HSP90. Bioorg Med Chem Lett. 2012 Sep 1;22(17):5396-404.

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