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LCL161

LCL161用途

LCL161是 IAP 的抑制剂,抑制 HEK293 细胞中 XIAP 和 MDA-MB-231细胞中 cIAP1 的 IC50 分别为 35 和 0.4 nM。

LCL161名称

[ CAS 号 ]:
1005342-46-0

[ 中文名 ]:
LCL161

[ 英文名 ]:
LCL161

[英文别名 ]:

AMD 070
LCL-161
LCL161

LCL161生物活性

[ 描述 ]:

LCL161是 IAP 的抑制剂,抑制 HEK293 细胞中 XIAP 和 MDA-MB-231细胞中 cIAP1 的 IC50 分别为 35 和 0.4 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> IAP

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 35 nM (XIAP, in HEK293 cell), 0.40 nM (cIAP1, in MDA-MB-231)[1]

[体外研究]

LCL161以剂量依赖性方式显示Hep3B(IC50 =10.23μM)和PLC5(IC50 =19.19μM)细胞中的抗增殖作用并显着降低细胞活力。 LCL161以剂量依赖性方式在两种敏感细胞系中显着诱导凋亡。从非常低的浓度开始,LCL161显着下调cIAP1的表达。低浓度的LCL161在浓度为0.5 nM时开始抑制cIAP1 [2]。 LCL161是一种小分子口服IAP拮抗剂,用于与细胞毒性剂联合使用。在体外研究了LCL161对CYP3A4/5(CYP3A)活性的影响。人肝微粒体的结果表明LCL161以浓度和时间依赖性方式抑制CYP3A(KI为0.797μM,Kinact为0.0803min-1)。 LCL161在报告基因测定中激活人PXR并在人肝细胞中诱导CYP3A4 mRNA高达~5倍[3]。

[体内研究]

携带肿瘤的小鼠用载体或LCL161 po以50mg/kg /天的剂量,或SC-2001 po以10mg/kg /天的剂量,每周5天,或组合持续治疗,持续时间为50mg/kg /天。研究。通过与SC2001和LCL161共同处理显着抑制肿瘤生长,并且在研究结束时,共处理组中的肿瘤大小仅为对照组的三分之一[2]。 LCL161是一流的口服Smac模拟物,显示在小鼠异种移植模型中诱导cIAP1的降解和胱天蛋白酶3的裂解[4]。

[激酶实验]

使用探针反应，咪达唑仑-1'-羟基化和睾酮6β-羟基化来评估CYP3A活性。对于可逆抑制，孵育（37°C，10分钟）由（最终浓度）组成：磷酸钾缓冲液（100 mM，pH 7.4），β-NADPH（1 mM），氯化镁（5 mM），微粒体蛋白（ 0.025 mg / mL），探针底物（1μM咪达唑仑或25μM睾酮），LCL161（0,0.5,1,5,10,25,50或100μM）和有机溶剂（0.2％乙腈用于咪达唑仑，0.2％甲醇用于睾酮）。预孵育3分钟后，通过加入β-NADPH引发反应，并通过加入乙腈（两个体积）终止反应。先前显示反应与时间和蛋白质浓度呈线性关系（结果未显示），咪达唑仑和睾酮转换分别为8.7±1.3％（n = 3）和2.6±0.20％。如下所述通过LC-MS / MS测定1'-羟基咪达唑仑和6β-羟基睾酮的形成[3]。

[细胞实验]

将细胞（3×104活细胞/孔）铺板于96孔透明底白板中，并将板在37℃（5％CO 2/95％空气）下在潮湿的培养箱中温育~24小时。然后用各种浓度（0.5,1,2.5,5,10,25或50μM）的LCL161，阳性对照，利福平（RIF）或媒介物对照（0.1％DMSO）处理细胞（6个重复孔）。 Puracyp剂量培养基中24小时的最终浓度。孵育期后，用PBS洗涤细胞，裂解并根据供应商的说明添加荧光素酶底物。将每个孔的等分试样转移到黑色96孔板的相同孔中。用TopCount NXT微孔板闪烁和发光计数器测量每个孔的发光。通过使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒测量细胞的ATP含量，在与PXR-报道基因测定板相同处理的单独平板中测量细胞活力。所有治疗的细胞活力> 80％[3]。

[动物实验]

小鼠[2]使用雄性NCr无胸腺裸鼠（5-7周龄）。每只小鼠在背侧皮下接种1×106 Huh-7细胞，悬浮于0.1mL含有50％基质胶的无血清培养基中。当肿瘤达到200-300mm 3时，小鼠每天一次接受LCL161（50mg / kg）或SC-2001（10mg / kg）po，或LCL161和SC-2001的组合。控制接收车辆。使用卡尺每周测量肿瘤，并使用以下标准公式计算它们的体积：宽度2×长度×0.52。 LCL161是一流的口服Smac模拟物，显示在小鼠异种移植模型中诱导cIAP1的降解和胱天蛋白酶3的切割。大鼠[4] LCL161口服给药，每周一次，每次21天，起始剂量为10 mg（使用10％大鼠引起严重毒性的剂量的十分之一计算并转换为人等效剂量）。在MDA-MB-231三阴性乳腺癌异种移植模型中，每周一次和每日两次LCL161给药同样有效。每周一次耐受性更好，体重减轻。

[参考文献]

[1]. Maria Ahn, et al. Potent, Dual cIAP1/XIAP Antagonists Induce Apoptosis in a Melanoma Stem Cell Population

[2]. Chen KF, et al. Inhibition of Bcl-2 improves effect of LCL161, a SMAC mimetic, in hepatocellular carcinoma cells. Biochem Pharmacol. 2012 Aug 1;84(3):268-77.

[3]. Dhuria S, et al. Time-dependent inhibition and induction of human cytochrome P4503A4/5 by an oral IAP antagonist, LCL161, in vitro and in vivo in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2013 Jun;53(6):642-53.

[4]. Infante JR, et al. Phase I dose-escalation study of LCL161, an oral inhibitor of apoptosis proteins inhibitor, in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2014 Oct 1;32(28):3103-10.

[相关活性小分子]

比瑞那帕 | BV6 | AZD5582 | SM-164 | GDC-0152 | 恩贝灵；恩贝酸 | CUDC-427 | AT-406 | ASTX660 | MX-69 | UC-112

LCL161物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
713.7±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₆H₃₃FN₄O₃S

[ 分子量 ]:
500.629

[ 闪点 ]:
385.4±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
500.225739

[ PSA ]:
123.13000

[ LogP ]:
3.78

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.577

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

LCL161安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 危险品运输编码 ]:
3077

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