| 描述 |
RET-IN-16是一种有效的选择性RET抑制剂,对于RET(WT)、RET(M918T)、RET(V804L)、RET(V804M)、RET-CCDC6和RET-KIF5B,其IC50s分别为3.98 nM、8.42 nM、15.05 nM、7.86 nM、5.43 nM和8.86 nM。RET-IN-16具有抗癌作用[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 3.98 nM (RET(WT)), 8.42 nM (RET(M918T)), 15.05 nM (RET(V804L)), 7.86 nM (RET(V804M)), 5.43 nM (RET-CCDC6), 8.86 nM (RET-KIF5B)[1]
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| 体外研究 |
RET-IN-16(化合物9x)(0.005-10μM；48小时)对CCDC6 RET-Ba/F3和KIF5B RET-Ba/F3表现出强大的活性,GI50分别为9 nM和17 nM【1】。RET-IN-16(1μM；48小时)选择性抑制CCDC6-RET融合细胞的增殖[1]。RET-IN-16(50和100μM；4小时)显著阻断KIF5B-RET和KIF5B-RETV804M Ba/F3细胞中RET的自身磷酸化,并且适配器蛋白SHC的磷酸化也以剂量依赖性方式受到抑制[1]。细胞增殖试验细胞系：LC-2/ad、A549、H3122、MDA-MB-231和A375、SKGT4、HepG2、KYSE450和BGC823细胞【1】浓度：1μM培养时间：48小时结果：有效抑制含有CCDC6-RET融合的LC-2/ad NSCLC细胞的增殖,但显著降低对其他RET阴性癌细胞的抑制效力。Western Blot分析细胞系：KIF5B-RET和KIF5B-RETV804M Ba/F3细胞【1】浓度：50和100μM孵育时间：4小时结果：显著阻断RET的自身磷酸化,并且以剂量依赖的方式抑制了适配蛋白SHC的磷酸化。
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| 体内研究 |
RET-IN-16(1 mg/kg；IV；单次)具有良好的药物暴露(AUC0-t=6959±762 ng·h/mL)和中等半衰期(T1/2=4.28±0.43 h)[1]。RET-IN-16(10 mg/kg；PO；单个)表现出较低的最大血浆浓度(Cmax=194±47 ng·h/mL)和药物暴露(AUC0-t=2112±117 ng·h/mL)[1]。RET-IN-16(30和50 mg/kg；IV；每日；持续8天)以剂量依赖性的方式抑制肿瘤生长,并显著抑制肿瘤组织中KIF5B-RET和KIF5B-RETV804M中的p-RET和p-SHC,以及显著诱导体内凋亡【1】。RET-IN-16在雄性Sprague-Dawley大鼠体内的药代动力学参数【1】。IV(1 mg/kg)PO(10 mg/kg)T1/2(h)4.28±0.43 7.59±1.02 Tmax(h)0.083±0.75±0.43 Cmax(ng/mL)6097±623 194±47 AUC0-t(ng/mL·h)6959±762 2112±117 AUC0-∞ (ng/mL·h)7014±753 2343±157 F(%)3.0动物模型：雄性Sprague-Dawley大鼠【1】剂量：1 mg/kg静脉注射,10 mg/kg PO给药：IV和PO；单次(药代动力学分析)结果：静脉注射1 mg/kg时,药物暴露良好(AUC0-t=6959±762 ng·h/mL),半衰期适中(T1/2=4.28±0.43 h)；在10 mg/kg PO时观察到较低的最大血浆浓度(Cmax=194±47 ng·h/mL)和药物暴露(AUC0-t=2112±117 ng·h/mL)。动物模型：半雄性和雌性BALB/c-nu小鼠(6-8周；注射KIF5B-RET Ba/F3和KIF5B-RETV804M Ba/F3)[1]剂量：30和50 mg/kg给药：IV；每日的8天结果：以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长,显著抑制肿瘤组织中KIF5B-RET和KIF5B-RETV804M中的p-RET和p-SHC,并在体内显著诱导凋亡。
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| 参考文献 |
[1]. Li X, Su J, Yang Y, et al. Discovery of 4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin- 1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((6-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-oxy)benzamide as a potent inhibitor of RET and its gatekeeper mutant. Eur J Med Chem. 2020;207:112755.
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