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| 中文名 | (S)-N-[[3-氨基-1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲基]-2,4-二氟苯甲酰胺 |
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| 英文名 | N-{[(3S)-3-Amino-1-(5-ethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-py rrolidinyl]methyl}-2,4-difluorobenzamide |
| 英文别名 | PF-AKT400 |
| 描述 | PF-AKT400 是一种有效的, ATP 竞争性的选择性 Akt 抑制剂,对 PKBα (IC50=0.5 nM) 的选择性比 PKA (IC50=450 nM) 高 900 倍。 |
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| 相关类别 | |
| 靶点 |
PKBα:0.5 nM (IC50) PKA:450 nM (IC50) |
| 体外研究 | PF-AKT400(化合物42)相对于早期的引物如螺二吲哚2提供显着增强的Akt选择性。分别估计磷酸-S6还原(110nM)和Akt过度磷酸化(216nM)的游离IC50和EC50值。这些值与测量p-GSK-3α(310 nM)的U87细胞中PF-AKT400的细胞IC50相当[2]。 |
| 体内研究 | 随后评估PF-AKT400在肿瘤和多种抗体功效的体内小鼠模型中对Akt的调节。它在PC3前列腺癌异种移植实验中具有活性,在100mg/kg bid给药10天时观察到75％TGI。在结肠直肠癌(Colo205)异种移植研究中,PF-AKT400在10天后以150mg/kg bid产生60％TGI。最有趣的是,与雷帕霉素(10 mg/kg,ip)组合,75 mg/kg bid(10天)PF-AKT400在另外的PC3前列腺癌异种移植研究中产生98％TGI,而56％TGI和66％ TGI与PF-AKT400和雷帕霉素作为单一药剂。为了确定PF-AKT400(化合物42)在PC3异种移植物模型中的体内效力,随着时间的推移用血液和肿瘤取样进行口服25,75和100mg/kg PF-AKT400。源自PC3肿瘤的去污剂可溶性提取物的免疫印迹分析显示,在产生显着肿瘤生长抑制的剂量下,治疗后S6磷酸化显着降低,Akt过度磷酸化。口服给药剂量在25-100mg/kg(Tmax = 0.5h)后,血浆药物浓度迅速达到峰值。分别在给予PF-AKT400后约2-4小时和1小时观察到磷酸-S6和磷酸-Akt的峰PD反应。 PD标记反应的时间过程由PK/PD模型很好地描述,剂量范围从无功效(25mg/kg)到最大功效(100mg/kg)[2]。 |
| 激酶实验 | 使用荧光偏振IMAP型测定。将15μL稀释的PF-AKT400（化合物42）在DMSO中的量与60μL反应缓冲液（10mM Tris-HCl，pH 7.5,10mM MgCl 2,0.1mM EGTA，0.01％Triton-X100,1mM）混合。 DTT）。然后将5μL化合物/缓冲液混合物，10μL含有4μMATP和40nM荧光标记的Crosstide（Tamara标记的GRPRTSSFAEG肽）的溶液和5μL的Akt1蛋白（缺乏pleckstrin同源性（PH）结构域），在反应缓冲液中含有位于473位的Asp，并在Thr 308处预磷酸化的氨基酸合并。孵育90分钟后，加入IMAP珠并读取平板（灯过滤器，544nm;发射滤光片，615nm）。可以将相同的程序应用于全长Akt1以提供类似的结果。所有IC50值都是至少n = 2次测定的几何平均值[2]。 |
| 动物实验 | 小鼠[2]描述PF-AKT400的PK / PD关系的研究在携带皮下PC3前列腺癌异种移植物的雄性SCID / Beige小鼠中进行。一旦肿瘤大小达到约300mm 3，PF-AKT400就配制在0.5％甲基纤维素载体中，并且每剂量组口服给予3只小鼠。随时间收获血浆和肿瘤，制备肿瘤裂解物，并通过免疫印迹评估磷酸化S6还原和磷酸化Akt诱导的水平。 |
| 参考文献 |
| 分子式 | C20H22F2N6O |
|---|---|
| 分子量 | 400.42500 |
| 精确质量 | 400.18200 |
| PSA | 103.42000 |
| LogP | 3.47620 |
| 储存条件 | -20°C，密闭，干燥 |