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SM-164

SM-164用途

SM-164 是一种可渗透细胞的 Smac 类似物。SM-164 与含有 BIR2 和 BIR3 结构域的 XIAP 蛋白结合,IC50 值为 1.39 nM,SM-164 用作 XIAP 的强效拮抗剂。

SM-164名称

[ CAS 号 ]:
957135-43-2

[ 中文名 ]:
SM-164

[ 英文名 ]:
SM-164

[英文别名 ]:

SM59
SM-164

SM-164生物活性

[ 描述 ]:

SM-164 是一种可渗透细胞的 Smac 类似物。SM-164 与含有 BIR2 和 BIR3 结构域的 XIAP 蛋白结合,IC50 值为 1.39 nM,SM-164 用作 XIAP 的强效拮抗剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> IAP

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

XIAP:1.39 nM (IC50)

cIAP-1:0.31 nM (Ki)

XIAP:0.56 nM (Ki)

cIAP-2:1.1 nM (Ki)

cIAP

[体外研究]

SM-164是一种非肽,细胞渗透性,二价小分子,模仿Smac蛋白靶向XIAP。 SM-164与含有两个BIR结构域的XIAP结合,IC50值为1.39nM,分别比其单价对应物和天然Smac AVPI肽有效300和7000倍。 SM-164同时与XIAP中的两个BIR结构域相互作用,并且在无细胞功能和基于细胞的测定中作为XIAP的超有效拮抗剂起作用。 SM-164靶向细胞XIAP并在白血病癌细胞中以低至1nM的浓度有效诱导细胞凋亡,同时对10,000nM的正常人原代细胞具有最小毒性[1]。使用基于荧光偏振的测定法测定SM-164与XIAP,cIAP-1和cIAP-2蛋白的结合亲和力。 SM-164对含有BIR2和BIR3结构域的XIAP蛋白的Ki值为0.56nM。 SM-164对含有BIR2和BIR3结构域的cIAP-1蛋白的Ki值为0.31nM。 SM-164与cIAP-2 BIR3蛋白结合,Ki值为1.1 nM。添加外源性TNFα可显着增强这些Smac模拟物的活性,特别是对于SM-164,在抗性癌细胞系如HCT116和MDA-MB-453中的活性[2]。

[体内研究]

评估SM-164抑制肿瘤生长的能力。 SM-164在抑制肿瘤生长方面非常有效,并且能够在MDA-MB-231异种移植模型中实现肿瘤消退。用1mg/kg的SM-164治疗完全抑制治疗期间的肿瘤生长。用SM-164以5 mg/kg治疗可使肿瘤体积从治疗开始时(第25天)的147±54 mm3减少到治疗结束时(第36天)的54±32 mm3,减少65％。 SM-164强烈的抗肿瘤活性持久且不短暂。在治疗结束时,5mg/kg的SM-164在统计学上比泰索帝更有效(P <0.01)或当对照组的肿瘤大小达到750mm 3时(P <0.02)[2]。

[激酶实验]

开发了一组灵敏和定量荧光偏振（FP）的测定法，以确定我们设计的Smac模拟物对XIAP BIR3的结合亲和力，XIAP含有BIR2和BIR3结构域，cIAP-1 BIR3，cIAP-1含有BIR2和BIR3结构域和cIAP-2蛋白。测量了基于FP的XIAP BIR3蛋白测定。简而言之，5-羧基荧光素与突变的Smac肽的赖氨酸侧链偶联，具有序列（AbuRPFK-Fam），并且该荧光标记的肽（称为SM5F）用作XIAP BIR3的基于FP的结合测定中的荧光示踪剂。该荧光示踪剂的Kd值确定为XIAP BIR3的17.9nM。在竞争性结合实验中，将测试化合物与30nM XIAP BIR3蛋白和5nM SM5F在测定缓冲液（100mM磷酸钾，pH 7.5;100μg/ mL牛γ球蛋白; 0.02％叠氮化钠）中孵育[2]。。

[细胞实验]

仅用SM-164（1,10和100nM），单独的TNFα或其组合处理HCT116结肠癌细胞48小时。通过WST测定确定细胞生长抑制[2]。

[动物实验]

携带MDA-MB-231异种移植肿瘤的小鼠[2] SCID小鼠（每组8-10只）每天用1和5mg / kg的SM-164或7.5mg / kg的泰索帝或载体对照静脉内治疗，5天/天wk for 2 wk。肿瘤大小和动物体重每周测量三次[2]。

[参考文献]

[1]. Sun H, et al. Design, synthesis, and characterization of a potent, nonpeptide, cell-permeable, bivalent Smac mimetic that concurrently targets both the BIR2 and BIR3 domains in XIAP. J Am Chem Soc. 2007 Dec 12;129(49):15279-94.

[2]. Lu J, et al. SM-164: a novel, bivalent Smac mimetic that induces apoptosis and tumor regression by concurrent removal of the blockade of cIAP-1/2 and XIAP. Cancer Res. 2008 Nov 15;68(22):9384-93.

[相关活性小分子]

LCL161 | 比瑞那帕 | BV6 | AZD5582 | GDC-0152 | 恩贝灵；恩贝酸 | CUDC-427 | AT-406 | ASTX660 | MX-69 | UC-112

SM-164物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₆₂H₈₄N₁₄O₆

[ 分子量 ]:
1121.42000

[ 精确质量 ]:
1120.67000

[ PSA ]:
242.50000

[ LogP ]:
7.60040

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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