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2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶

用途

GDC-0941 是有效的 PI3Kα/δ 抑制剂,IC50为 3 nM；对110β (11倍) 和 p110γ (25倍) 具有适度的选择性。

名称

[ CAS 号 ]:
957054-30-7

[ 中文名 ]:
4-羟基-2,6-二甲基苯甲腈

[ 英文名 ]:
GDC-0941

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

pictrelisib
GDC0941
GDC-941
GDC 0941
Pictilisib
GDC-0941
GDC-0941 bismesylate

生物活性

[ 描述 ]:

GDC-0941 是有效的 PI3Kα/δ 抑制剂,IC50为 3 nM；对110β (11倍) 和 p110γ (25倍) 具有适度的选择性。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

p110α:3 nM (IC50)

p110α-H1047R:3 nM (IC50)

p110α-E545K:3 nM (IC50)

p110δ:3 nM (IC50)

p110β:33 nM (IC50)

p110γ:75 nM (IC50)

mTOR:0.58 μM (Ki)

DNA-PK:1.23 μM (IC50)

Autophagy

[体外研究]

与单药治疗相比,GDC-0941和多西紫杉醇在乳腺癌细胞系中将肿瘤细胞存活率降低80％或更多。 GDC-0941在Hs578T1.2(PI3Kα野生型),MCF7-neo/HER2(PI3Kα-突变体)和MX-1(PTEN-无效)肿瘤模型中抑制Akt磷酸化和Akt信号传导的下游靶标,如pPRAS40和pS6。。 GDC-0941减少了多西紫杉醇诱导的细胞凋亡前细胞凋亡的时间[1]。 GDC-0941在两种吉非替尼抗性非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系A549和H460中显示出高效的抗肿瘤活性。 GDC-0941与U0126组合在诱导细胞生长抑制,G0-G1停滞和细胞凋亡方面非常有效。具有PIK3CA活化突变的H460细胞对GDC-0941比对野生型PIK3CA的A549细胞相对更敏感[3]。 GDC-0941降低了两种细胞系中的PI3K途径活性,如pAK降低所示。在所有细胞中缺氧/缺氧暴露后,GDC-0941显着降低培养基中检测到的分泌型VEGF [4]。

[体内研究]

GDC-0941(150mg/kg,po)导致MCF7-neo/HER2-携带动物模型中的肿瘤停滞。 GDC-0941和多西紫杉醇在治疗期间导致肿瘤消退,导致抗肿瘤反应增强[1]。 GDC-0941处理的小鼠中的肿瘤显示出明显的非线性收缩,并且当GDC-0941治疗停止时,测试群组小鼠中的肿瘤再次生长[2]。 GDC-0941(25或50 mg/kg)可降低eGFP-FTC133荷瘤小鼠的肿瘤生长和PI3K及HIF-1通路活性[4]。

[细胞实验]

将细胞在EC50浓度的GDC-0941，多西紫杉醇或两者处理4或24小时，并在1×细胞提取缓冲液中裂解，所述细胞提取缓冲液补充有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂鸡尾酒1和2.蛋白质浓度使用Pierce BCA蛋白质测定法测定工具包。对于免疫印迹，通过NuPAGE Bis-Tris 10％梯度凝胶电泳分离等量的蛋白质，使用Criterion系统转移到聚偏二氟乙烯膜上，并用单特异性一抗探测。使用LI-COR成像系统用IRDye 680或IRDye 800红外二抗检测特异性抗原 - 抗体相互作用。

[动物实验]

用MCF7-neo / HER2或MX-1乳腺癌细胞皮下接种雌性nu / nu小鼠。当肿瘤达到200至250mm 3的平均体积时，动物大小匹配并分成由每组10只动物组成的组。多西紫杉醇在3％EtOH，97％盐水中配制，每周一次静脉内给药。用MCT（0.5％甲基纤维素，0.2％吐温-80）配制的GDC-0941口服和每日给药。 MAXF1162是HER2 + / ER + / PR +患者衍生的乳腺癌肿瘤异种移植模型，其通过将肿瘤从患者皮下直接植入NMRI nu / nu小鼠而建立。计算肿瘤体积。在研究过程中每周两次记录肿瘤大小。

[参考文献]

[1]. Wallin JJ, et al. GDC-0941, a novel class I selective PI3K inhibitor, enhances the efficacy of docetaxel in human breast cancer models by increasing cell death in vitro and in vivo.Clin Cancer Res. 2012 Jul 15;18(14):3901-11. Epub 2012 May 14.

[2]. Wullschleger S, et al. Quantitative MRI establishes the efficacy of PI3K inhibitor (GDC-0941) multi-treatments in PTEN-deficient mice lymphoma.Anticancer Res. 2012 Feb;32(2):415-20.

[3]. Zou ZQ, et al. The novel dual PI3K/mTOR inhibitor GDC-0941 synergizes with the MEK inhibitor U0126 in non-small cell lung cancer cells.Mol Med Report. 2012 Feb;5(2):503-8.

[4]. Burrows N, et al. GDC-0941 inhibits metastatic characteristics of thyroid carcinomas by targeting both the phosphoinositide-3 kinase (PI3K) and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) pathways.J Clin Endocrinol Metab. 2011 Dec;96(12):E1934-43. Epub 2011 Oct

[5]. Folkes AJ, et al. The identification of 2-(1H-indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidine (GDC-0941) as a potent, selective, orally bioavailable inhibitor of class I PI3 kinase for the treatment of cancer . J Med Chem. 2008 Sep 25;51(18):5522-32.

[6]. Ni J, et al. Functional characterization of an isoform-selective inhibitor of PI3K-p110β as a potential anticancer agent. Cancer Discov. 2012 May;2(5):425-33.

[7]. Cheng H, et al. A genetic mouse model of invasive endometrial cancer driven by concurrent loss of Pten and Lkb1 Is highly responsive to mTOR inhibition. Cancer Res. 2014 Jan 1;74(1):15-23.

[相关活性小分子]