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Adavosertib (MK-1775)

Adavosertib (MK-1775)用途

Adavosertib (AZD-1775; MK-1775) 是一种有效的 Wee1 抑制剂,IC50 值为 5.2 nM。

Adavosertib (MK-1775)名称

[ CAS 号 ]:
955365-80-7

[ 中文名 ]:
2-烯丙基-1-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-酮

[ 英文名 ]:
Adavosertib (MK-1775)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

2-allyl-1,8-dimethoxy-9,10-anthraquinone
9,10-Anthracenedione,1,8-dimethoxy-2-(2-propenyl)
2-allyl-1,8-dimethoxyanthracene-9,10-dione
MK-1775
MK1775
AZD1775

Adavosertib (MK-1775)生物活性

[ 描述 ]:

Adavosertib (AZD-1775; MK-1775) 是一种有效的 Wee1 抑制剂,IC50 值为 5.2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> WEE1

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 5.2 nM (Wee1)

[体外研究]

Adavosertib(MK-1775)增强5-FU对p53缺陷型人结肠癌细胞的细胞毒作用。 Adavosertib(MK-1775)抑制细胞中CDC2 Y15的磷酸化,消除由5-FU处理诱导的DNA损伤检查点,并通过诱导组蛋白H3磷酸化导致有丝分裂的过早进入[1]。 Adavosertib(MK-1775)在p53缺陷细胞中消除了辐射诱导的G2阻滞,但在p53野生型细胞系中没有[2]。与p53缺乏肿瘤中的吉西他滨治疗相比,吉西他滨与Adavosertib(MK-1775)的组合产生强大的抗肿瘤活性并显着增强肿瘤消退反应(4.01倍)[3]。

[体内研究]

在体内,Adavosertib(MK-1775)以可耐受的剂量增强5-FU或其前药卡培他滨的抗肿瘤功效[1]。 Adavosertib(MK-1775)(60 mg/kg每日两次,po)增强H1299异种移植肿瘤对分次放疗的反应[2]。与GEM处理的小鼠相比,Adavosertib(MK-1775)(30mg/kg.po)使PANC198,PANC215和PANC185中的肿瘤生长退化[3]。

[细胞实验]

使用含有50 mM HEPES（pH 7.9），0.4 mol / L NaCl和1 mM EDTA的裂解液从细胞沉淀中提取总蛋白，并用10μL/ mL磷酸酶抑制剂混合物1,10μL/ mL磷酸酶抑制剂混合物强化2,10μL/ mL蛋白酶抑制剂和1％NP-40。通过Bio-Rad蛋白质测定法测定裂解物的蛋白质浓度。通过12％SDS-PAGE分离等量的蛋白质并转移至Immobilon膜。膜上的非特异性结合位点在含有0.1％吐温（TBS-T）的Tris（20mM） - 缓冲盐水（150mM，pH7.4）中的5％脱脂奶粉中被封闭。通过将膜在5％脱脂奶粉中的第一抗体中的膜在4℃温育过夜，然后在合适的过氧化物酶缀合的第二抗体中孵育45分钟来检测蛋白质信号。然后通过在Typhoon 9400扫描仪上使用ECL加Western Blotting Detection Reagents的增强化学发光来显影膜。

[动物实验]

通过在10μL中接种1×106Calu-6细胞在腿中产生肿瘤异种移植物。当肿瘤直径达到8mm并持续5天时，开始照射和Adavosertib（MK-1775）治疗。使用由两个平行相对的137Cs源组成的小动物辐照器以5Gy / min的剂量率将γ射线局部递送至未麻醉小鼠的荷瘤腿。每天两次照射肿瘤，间隔6小时。 Adavosertib（MK-1775）在第一次每日辐射剂量之前1小时和之后2小时通过管饲法以0.1mL体积给予。

[参考文献]

[1]. Hirai H, et al. MK-1775, a small molecule Wee1 inhibitor, enhances anti-tumor efficacy of various DNA-damaging agents, including 5-fluorouracil Cancer Biol Ther. 2010 Apr;9(7):514-22.

[2]. Bridges KA, et al. MK-1775, a novel Wee1 kinase inhibitor, radiosensitizes p53-defective human tumor cells. Clin Cancer Res. 2011 Sep 1;17(17):5638-48. Epub 2011 Jul 28.

[3]. Rajeshkumar NV, et al. MK-1775, a potent Wee1 inhibitor, synergizes with gemcitabine to achieve tumor regressions, selectively in p53-deficient pancreatic cancer xenografts.Clin Cancer Res. 2011 May 1;17(9):2799-806. Epub 2011 Mar 9.

[相关活性小分子]

6-(2,6-二氯苯基)-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

Adavosertib (MK-1775)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
723.8±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₇H₃₂N₈O₂

[ 分子量 ]:
500.595

[ 闪点 ]:
391.5±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
500.264832

[ PSA ]:
104.34000

[ LogP ]:
0.50

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.5 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.655

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

Adavosertib (MK-1775)安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

Adavosertib (MK-1775)合成路线

详细合成路线

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Adavosertib (MK-1775)相关知识

【MK-1775】- 作用 - 生物活性 - 靶点活性

2018-12-06 20:40:12

MK-1775，别名AZD1775或者Adavosertib，它是酪氨酸激酶WEE1的小分子抑制剂（IC50：5.2nM，无细胞试验中）; 阻碍G2 DNA损伤检查点。MK-1775选择性地靶向并抑制WEE1，酪氨酸激酶磷酸化细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1，CDC2）以使CDC2 /细胞周期蛋...