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4-羟基-3-(2'-羟基-1,1'-联苯-4-基)-6-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-B]吡啶-5-甲腈

用途

A-769662 是一种有效的,可逆的 AMPK 激活剂,EC50 值为 0.8 μM。

名称

[ CAS 号 ]:
844499-71-4

[ 中文名 ]:
4-羟基-3-(2’-羟基-1,1’-联苯-4-基)-6-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈

[ 英文名 ]:
A-769662

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

cc-24
A-769662

生物活性

[ 描述 ]:

A-769662 是一种有效的,可逆的 AMPK 激活剂,EC50 值为 0.8 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> AMPK

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> AMPK

研究领域 >> 其他

[ 靶点 ]

AMPK:0.8 μM (EC50)

[体外研究]

A-769662在激活杆状病毒表达的AMPK的α1,β1,γ1重组同种型(EC50 =0.7μM)方面同样有效。 A-769662和A-592107以剂量响应方式激活从多种组织和物种中纯化的AMPK,观察到的EC50具有适度的变化。使用来自大鼠心脏,大鼠肌肉或人胚肾细胞(HEK)的部分纯化的AMPK提取物测定的A-769662的EC50分别为2.2μM,1.9μM或1.1μM[1]。 A-769662激活表达LKB1(HEK293)和LKB1缺陷(CCL13)细胞中的内源AMPK。 A-769662变构激活含有γ1的AMPK复合物,其含有精氨酸残基298取代成甘氨酸(R298G)。 A-769662抑制含突变体γ1的复合物中Thr-172的去磷酸化程度与野生型复合物中所见的程度相似[2]。 A769662(300μM)对MEF细胞有毒性作用。 A769662可逆地抑制蛋白酶体活性[3]。

[体内研究]

A-769662(30mg/kg,ip)显着降低SD大鼠的呼吸交换率(RER)。用30mg/kg A-769662(0.905nmol/g)或500mg/kg二甲双胍(0.574nmol/g)处理的动物的肝脏中丙二酰辅酶A水平分别降低33％和58％。 A-769662(30 mg/kg,bid)显着降低了喂养血浆葡萄糖(降低30％-40％),而较低剂量(3和10 mg/kg)的A-769662对糖尿病患者没有影响。 ob小鼠[1]。

[激酶实验]

为了测定糖原磷酸化酶b（GPb）活性，将1.5μg/ mL兔GPb加入到含有20mM Na 2 HPO 4（pH 7.2），2mM MgSO4,1mMβ-NADP（β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）的反应混合物中， 1.4U / mL G-6-PDH（葡萄糖-6-磷酸 - 脱氢酶）和3U / mL PGM（磷酸葡糖苷酶）。将AMP或测试化合物以指定浓度加入测定培养基中，然后加入糖原（终浓度1mg / mL）以引发反应。在25℃温育10分钟后，通过测量340nm处的吸光度来评估GPb活性。

[动物实验]

适应后，将ob / ob和瘦小鼠随机分为各种治疗组，体重和喂食葡萄糖水平（尾部剪断）于上午8点。基线血浆胰岛素样品也取自代表每个治疗组的动物子集（n = 10 ob / ob和n = 10瘦ob / +同窝小鼠）。完成两个单独的ob / ob和瘦的同窝相研究：1）最初的5天研究，和2）14天研究以检查功效并且更完全地表征在5天研究中观察到的体重变化。 5天研究的治疗组如下：ob / ob载体（0.2％羟丙基甲基纤维素[HPMC]，ip，bid），A-592107（10或100mg / kg，ip，bid），A-769662（3）或30 mg / kg，ip，bid），AICAR（375 mg / kg，sc，bid），或二甲双胍（450 mg / kg，po，qd，含有载体的PM），以及用载体治疗的瘦性同窝仔（ip，出价）。用于14天ob / ob和瘦同窝物研究的治疗组如下：ob / ob载体（0.2％HPMC，ip，bid），A-769662（3,10或30mg / kg，ip，bid），或二甲双胍，以及用载体或30mg / kg A-769662（ip，bid）治疗的瘦性同窝小鼠。

[参考文献]

[1]. Cool B, et al. Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome. Cell Metab, 2006, 3(6), 403-416.

[2]. Sanders MJ, et al. Defining the mechanism of activation of AMP-activated protein kinase by the small molecule A-769662, a member of the thienopyridone family. J Biol Chem, 2007, 282(45), 32539-32548.

[3]. Moreno D, et al, A769662, a novel activator of AMP-activated protein kinase, inhibits non-proteolytic components of the 26S proteasome by an AMPK-independent mechanism. FEBS Lett, 2008, 583(17), 2650-2654.

[4]. Yerra VG, et al. Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase Abates Hyperglycaemia-Induced Neuronal Injury in Experimental Models of Diabetic Neuropathy: Effects on Mitochondrial Biogenesis, Autophagy and Neuroinflammation. Mol Neurobiol. 2017 Apr;54(3):2301-2312.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
630.1±55.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
268.39° C

[ 分子式 ]:
C₂₀H₁₂N₂O₃S

[ 分子量 ]:
360.386

[ 闪点 ]:
334.9±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
360.056854

[ PSA ]:
125.35000

[ LogP ]:
2.81

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.781

[ 储存条件 ]:
Store at +4°C

安全信息

[ 安全声明 (欧洲) ]:
24/25

[ 海关编码 ]:
2934999090

海关

[ 海关编码 ]: 2934999090

[ 中文概述 ]:
2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

4-羟基-3-(2'-羟基-1,1'-联苯-4-基)-6-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-B]吡啶-5-甲腈

用途

名称

生物活性

物理化学性质

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