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在abexinostat

在abexinostat用途

Abexinostat (CRA 024781) 是一种新的泛HDAC抑制剂,主要靶向HDAC1的Ki值为7 nM。

在abexinostat名称

[ CAS 号 ]:
783355-60-2

[ 中文名 ]:
3-[(二甲基氨基)甲基]-n-[2-[4-[(羟基氨基)羰基]苯氧基]乙基]-2-苯并呋喃羧酰胺

[ 英文名 ]:
PCI-24781(Abexinostat)

[英文别名 ]:

ABEXINOSTAT
CRA-024781
CRA 024781
PCI 24781
PCI-24781
S78454

在abexinostat生物活性

[ 描述 ]:

Abexinostat (CRA 024781) 是一种新的泛HDAC抑制剂,主要靶向HDAC1的Ki值为7 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

HDAC1:7 nM (Ki)

HDAC3/SMRT:8.2 nM (Ki)

HDAC6:17 nM (Ki)

HDAC2:19 nM (Ki)

HDAC10:24 nM (Ki)

HDAC8:280 nM (Ki)

[体外研究]

Abexinostat(CRA 024781)对多种肿瘤细胞系显示出有效的抗肿瘤活性,GI50％范围为0.15μM至3.09μM。 Abexinostat(CRA 024781)对HUVEC内皮细胞也具有抗增殖作用,GI50％为0.43μM。 Abexinostat(CRA 024781)处理导致HCT116或DLD-1细胞中乙酰化组蛋白和乙酰化微管蛋白的剂量依赖性积累,诱导p21的表达,并导致PARP裂解和γH2AX的积累[1]。 Abexinostat(CRA 024781)对HDAC酶的抑制导致与HR特异性相关的基因(包括RAD51)的转录显着减少。与HR的抑制一致,Abexinostat(CRA 024781)处理导致在转染的CHO细胞中进行I-SceI诱导的染色体断裂的同源定向修复的能力降低[2]。 Abexinostat(CRA 024781)在软组织肉瘤(STS)细胞中诱导S期耗竭,G2细胞周期停滞和细胞凋亡。 Abexinostat(CRA 024781)在STS细胞中诱导Rad51转录抑制,可能通过增强的E2F1与Rad51近端启动子结合而介导[3]。

[体内研究]

对携带HCT116或DLD-1结肠肿瘤异种移植物的小鼠肠胃外施用Abexinostat(CRA 024781)导致肿瘤生长的统计学显着降低。抑制肿瘤生长伴随着外周血单核细胞中α-微管蛋白乙酰化的增加,以及肿瘤中许多基因表达的改变,包括一些参与凋亡和细胞生长的基因[1]。

[细胞实验]

将10个肿瘤细胞系和HUVEC培养至少两倍，并在化合物暴露结束时使用Alamar蓝荧光细胞增殖测定监测生长。使用范围为0.0015至10μmol/ L的半对数间隔，在96孔板中以9个浓度在一式三份孔中测定化合物。每个孔中的最终DMSO浓度为0.15％。使用四参数逻辑方程[1]通过非线性回归估计抑制细胞生长50％和95％置信区间所需的浓度。

[动物实验]

将HCT116和DLD-1肿瘤细胞皮下植入雌性BALB / c nu / nu小鼠中，每只小鼠3×106。当平均肿瘤体积为-100 mm时，开始用Abexinostat（CRA 024781）治疗[1]。携带人结肠肿瘤异种移植物的小鼠用Abexinostat（CRA 024781）静脉内给药，使用各种剂量和方案评估Abexinostat（CRA 024781）的抗肿瘤活性[1]。

[参考文献]

[1]. Buggy JJ, et al. CRA-024781: a novel synthetic inhibitor of histone deacetylase enzymes with antitumor activity in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther, 2006, 5(5), 1309-1317.

[2]. Adimoolam S, et al. HDAC inhibitor PCI-24781 decreases RAD51 expression and inhibits homologous recombination. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007, 104(49), 19482-19487.

[3]. Lopez G, et al. Combining PCI-24781, a novel histone deacetylase inhibitor, with chemotherapy for the treatment of soft tissue sarcoma. Clin Cancer Res, 2009, 15(10), 3472-3483.

[相关活性小分子]

在abexinostat物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₃N₃O₅

[ 分子量 ]:
397.424

[ 精确质量 ]:
397.163757

[ PSA ]:
107.53000

[ LogP ]:
1.68

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 折射率 ]:
1.624

[ 储存条件 ]:
-20℃

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