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4-[((3S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮

用途

CHIR-124 是一种有效的，选择性的 Chk1 抑制剂，IC₅₀ 值为 0.3 nM；同时可有效抑制 PDGFR 和 FLT3，IC₅₀ 值分别为 6.6 nM 和 5.8 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
405168-58-3

[ 中文名 ]:
4-[((3S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮

[ 英文名 ]:
CHIR-124

[英文别名 ]:

pound not CHIR124 pound not CHIR 124
CHIR-124
UNII-5K64W8EU3E

生物活性

[ 描述 ]:

CHIR-124 是一种有效的,选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 值为 0.3 nM；同时可有效抑制 PDGFR 和 FLT3,IC50 值分别为 6.6 nM 和 5.8 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 检查点激酶(Chk)

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Chk1:0.3 nM (IC50)

Chk2:697.4 nM (IC50)

PDGFR:6.6 nM (IC50)

FLT3:5.8 nM (IC50)

Cdk4/cyclin D:2.05 μM (IC50)

CDC2/cyclin B:0.5057 μM (IC50)

Cdk2/cyclin A:0.1911 μM (IC50)

bFGFR:2.01 μM (IC50)

FGFR3:1.29 μM (IC50)

VEGFR2 FLK1:0.5779 μM (IC50)

VEGFR1 FLT1:0.4636 μM (IC50)

PKCα:0.58 μM (IC50)

PKAβ I:2.25 μM (IC50)

PKCβ II:0.58 μM (IC50)

PKCγ:0.11 μM (IC50)

ERK2:4.31 μM (IC50)

PKA:0.1031 μM (IC50)

GSK3:0.0233 μM (IC50)

[体外研究]

CHIR-124对其他细胞周期激酶的活性低500至5,000倍,如细胞周期蛋白依赖性激酶2 /细胞周期蛋白A(0.19μM),cdc2 /细胞周期蛋白B(0.51μM)和细胞周期蛋白依赖性激酶4 /细胞周期蛋白D(2.1μM)。 CHIR-124(≥0.9nM)与SN-38(≥0.42nM)组合在表达突变型p53的人癌细胞系中引起显着的协同作用或> 10％的加性偏差,这些值重叠并低于SN-的IC50s分别为38(1.2×10-7M)和CHIR-124(2.2×10-7M)。此外,CHIR-124(100nM)消除了SN-38诱导的S和G2-M期细胞周期检查点。 CHIR-124(200nM)导致cdc25A水平升高2.5倍,高于未处理的HCT116 p53 -/-细胞。 SN-38诱导的cdc25A的下调通过CHIR-124的同时或顺序处理完全恢复,证明CHIR-124抑制Chk1介导的整个细胞中cdc25A的破坏[1]。 CHIR-124占据ATP结合位点,比Chk2(IC50,0.7μM)更有效地抑制Chk1(IC50,0.3 nM)2,000倍[2]。

[体内研究]

与媒介物处理组相比,CHIR-124(10或20mg/kg,po)对肿瘤生长没有显着影响,但它增强了CPT-11在人乳腺癌异种移植模型中的生长抑制作用。 CHIR-124对CPT-11的肿瘤生长抑制作用的增强与肿瘤中凋亡诱导的增加有关。 CHIR-124逆转CPT-11诱导的磷酸化H3染色的抑制,表明CHIR-124消除了G2-M检查点[1]。

[激酶实验]

对于CHK1测定，激酶结构域在Sf9昆虫细胞中表达，并且含有共有Chk1 / Chk2磷酸化位点（*）的生物素化cdc25c肽（生物素 - [AHX] SGSGS * GLYRSPSMP-ENLNRPR [CONH2]）用作基质。将稀释系列的CHIR-124与激酶反应缓冲液混合，该缓冲液含有终浓度为30mM的Tris-HCl（pH7.5），10mM MgCl2,2mM DTT，4mM EDTA，25mMβ-甘油磷酸盐，5mM MnCl2。，0.01％牛血清白蛋白，1.35nM CHK1激酶结构域，0.5μM肽底物和1μM未标记的ATP，加上5nM33Pγ标记的ATP（比活性= 2,000Ci / mmol）。磷酸盐转移的反应和检测通过放射性方法进行。

[动物实验]

将携带MDA-MD-435肿瘤异种移植物的严重联合免疫缺陷小鼠随机分入以下10个治疗组：单独的载体（captisol），5mg / kg CPT-11,10mg / kg CHIR-124,20mg / kg CHIR- 124,5mg / kg CPT-11加10mg / kg CHIR-124，或5mg / kg CPT-11加20mg / kg CHIR-124。在随机化后的第二天（第1天）开始治疗。 CPT-11每日腹膜内给药（每日4次）×第1天至第5天5次，而CHIR-124每日口服4次，第2天至第7天6次给予皮质醇。肿瘤生长抑制百分比定义为％T / C，其中T =治疗组平均值，C =对照组平均值。在类似的研究中，通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的切口末端标记染色检查从处理第4天处死的小鼠收集的肿瘤，并通过用磷酸 - 组蛋白H3抗体进行免疫荧光标记检测有丝分裂指数。

[参考文献]

[1]. Tse AN, et al. CHIR-124, a novel potent inhibitor of Chk1, potentiates the cytotoxicity of topoisomerase I poisons in vitro and in vivo. Clin Cancer Res, 2007, 13(2 Pt 1), 591-602.

[2]. Dai Y, et al. New insights into checkpoint kinase 1 in the DNA damage response signaling network. Clin Cancer Res, 2010, 16(2), 376-383.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₂ClN₅O

[ 分子量 ]:
419.907

[ 精确质量 ]:
419.151276

[ PSA ]:
76.28000

[ LogP ]:
3.86

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 折射率 ]:
1.750

[ 储存条件 ]:
-20℃

4-[((3S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮

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