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1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-1-哌嗪基]-2-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)-1,2-乙二酮

用途

BMS-378806 是一种有效的 HIV-1 抑制剂,干扰 CD4-gp120 相互作用。BMS-378806选择性抑制 HIV-1 gp120 结合到 CD4 受体,EC50 为 0.85-26.5 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
357263-13-9

[ 中文名 ]:
1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-1-哌嗪基]-2-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)-1,2-乙二酮

[ 英文名 ]:
BMS-378806

[英文别名 ]:

Bms 806
SINOVA SL-02580
BMS-378806

生物活性

[ 描述 ]:

BMS-378806 是一种有效的 HIV-1 抑制剂,干扰 CD4-gp120 相互作用。BMS-378806选择性抑制 HIV-1 gp120 结合到 CD4 受体,EC50 为 0.85-26.5 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 抗感染 >> HIV

研究领域 >> 感染

[ 靶点 ]

HIV[1]

[体外研究]

在一系列生物化学测定中,BMS-378806不是HIV整合酶,蛋白酶或逆转录酶的有效抑制剂,但在ELISA测定中确实与可溶性CD4与单体形式的gp120竞争,IC 50 = 100nM。通过对HIV-2,SIV,MuLV,RSV,HCMV,BVDV,VSV和流感病毒的评估证实了BMS-378806对HIV-1抑制的特异性,在10-30的浓度范围内没有观察到显着的抑制活性。 μM并且对宿主细胞没有明显的细胞毒性,CC50>225μM。 BMS-378806不是五种主要人类CYP同种型中任何一种的有效抑制剂,评估为重组制剂,CYP1A2和CYP2C9的IC50值>100μM,CYP2C19的IC50值为23μM,CYP2D6的IC50值为20μM,39至81μM对于CYP3A4。此外,由于BMS-378806被CYP450 1A2,2D6和3A4代谢,因此不太可能在临床环境中导致严重的药物-药物相互作用[1]。 BMS-378806通过干扰gp120与细胞CD4受体的结合相互作用来抑制病毒复制。 HIV LAI,BAL,NA420LN40,SF162,NL4-3,NA420B33,YU2,AD8,JRCSF和92US15.6对gp120s的IC50分别为0.1,0.1,0.3,0.5,0.6,0.7,0.9,1.0,1.1和,分别为1.6μM。对BMS-378806也进行了类似的观察(IC50范围为0.2至9.6μM)[2]。 BMS-378806以约1：1的化学计量直接与gp120结合,具有与可溶性CD4相似的结合亲和力。通过使用携带化合物选择的抗性取代或gp120-CD4接触位点突变的HIV-1 gp120变体,将潜在的BMS-378806靶位点定位于gp120的CD4结合口袋内的特定区域[3]。

[体内研究]

在毒理学研究中,BMS-378806在大鼠中以100mg/kg /天的剂量耐受2周,并且在狗中以90mg/kg的剂量耐受10天。当在溶液或悬浮液制剂中施用BMS-378806时,在5和25mpk的剂量之间观察到AUC和Cmax的剂量成比例增加。在所有三个物种中,药物的血浆水平超过了体外半数最大程度地抑制病毒复制所需的浓度。 BMS-378806的分布容积范围为0.4至0.6 L/kg,表明分配超出血浆;然而,对大鼠脑水平的检查显示CNS渗透最小[1]。

[激酶实验]

为了测量gp120-CD4结合，首先通过D7324抗体将野生型或变体gp120蛋白质捕获到平板上。通过将sCD4添加至涂有gp120的平板来启动CD4结合。为了确定BMS-378806与sCD4竞争gp120结合的能力，将该化合物与sCD4同时加入，并在缓冲液C（50mM Tris-HCl [pH 7.5]，100mM NaCl，1％牛血清中）进行反应。白蛋白）在室温下保持2小时。用缓冲液B（20mM Tris-HCl，500mM NaCl，0.05％Tween 20 [pH 7.5]）洗涤后，用OKT4抗体（0.36μg/ mL）和山羊抗小鼠过氧化物酶缀合物检测结合的CD4。用3,3'，5,5'-四甲基联苯胺显色底物检测结合的抗体过氧化物酶[3]。

[动物实验]

大鼠，狗和猴[1]总结了BMS-378806在大鼠，狗和食蟹猴中的药代动力学特性。 BMS-378806在大鼠中的口服生物利用度，以PEG 400 / EtOH（90：10v / v）的溶液形式给药，以5mg / kg的剂量为19％，而游离碱的含水结晶悬浮液为0.75％。（w / w）Methocel A4M Premium以相同剂量口服给药，相对生物利用度为61％。

[参考文献]

[1]. Wang T, et al. Discovery of 4-benzoyl-1-[(4-methoxy-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)oxoacetyl]-2- (R)-methylpiperazine (BMS-378806): a novel HIV-1 attachment inhibitor that interferes with CD4-gp120 interactions. J Med Chem. 2003 Sep 25;46(20):4236-9.

[2]. Ho HT, et al. Envelope conformational changes induced by human immunodeficiency virus type 1 attachment inhibitors prevent CD4 binding and downstream entry events. J Virol. 2006 Apr;80(8):4017-25.

[3]. Guo Q, et al. Biochemical and genetic characterizations of a novel human immunodeficiency virus type 1 inhibitor that blocks gp120-CD4 interactions. J Virol. 2003 Oct;77(19):10528-36.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
622.3ºC at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₂H₂₂N₄O₄

[ 分子量 ]:
406.435

[ 闪点 ]:
330.2ºC

[ 精确质量 ]:
406.164093

[ PSA ]:
95.60000

[ LogP ]:
0.73

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 折射率 ]:
1.647

[ 储存条件 ]:
-20℃

1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-1-哌嗪基]-2-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)-1,2-乙二酮

用途

名称

生物活性

物理化学性质

合成路线

详细合成路线

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