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2-((1R)-1-(((4-氯苯基)磺酰基)(2,5-二氟苯基)氨基)乙基)-5-氟苯丁酸

用途

BMS 299897 是一种磺胺类γ-secretase 抑制剂,作用于稳定过表达淀粉样前体蛋白 (APP) 的HEK293 细胞,抑制Aβ产生,IC50 为 7 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
290315-45-6

[ 中文名 ]:
2-[(1R)-1-[[(4-氯苯基)磺酰基](2,5-二氟苯基)氨基]乙基]-5-氟苯丁酸

[ 英文名 ]:
BMS 299897

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

BMS 299897 是一种磺胺类γ-secretase 抑制剂,作用于稳定过表达淀粉样前体蛋白 (APP) 的HEK293 细胞,抑制Aβ产生,IC50 为 7 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 神经信号通路 >> γ分泌酶

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> γ分泌酶

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

IC50: 7 nM (Aβ, in HEK293 cells)[1]

[体外研究]

BMS-299897降低了每种Aβ肽的水平。在1μM时,BMS-299897将这些肽降低至载体对照的20至50％的水平。 BMS-299897治疗减少了在逆行方向上移动的QD-BDNF信号部分(p = 0.0198),同时沿顺行方向移动的信号部分增加(p = 0.0147)[2]。

[体内研究]

BMS-299897显示了年轻转基因小鼠脑,脑脊液(CSF)和血浆中淀粉样蛋白β-肽(Aβ)的剂量和时间依赖性降低,脑和CSFAβ水平之间存在相关性。 BMS-299897降低APP-YAC小鼠的脑和血浆Aβ1-40,并增加APP羧基末端片段的脑浓度,与γ-分泌酶抑制一致。 BMS-299897减弱了这种Aβ25-35诱导的Aβ1-42接种和毒性。 BMS-299897以0.1-1nmol /小鼠施用,与雄性Swiss小鼠中的Aβ25-35(9nmol)同时施用。一周后,在小鼠海马中分析Aβ1-42和Aβ1-40中的含量以及脂质过氧化水平。对小鼠进行自发交替,被动回避和物体识别,以分析其短期和长期记忆能力。 Aβ25-35增加Aβ1-42含量(+ 240％)但不影响Aβ1-40。 BMS-299897阻断Aβ1-42含量的增加并显着降低Aβ1-40水平。该化合物不影响Aβ25-35诱导的海马脂质过氧化增加。在行为上,BMS-299897使用1小时间隔时间间隔阻断Aβ25-35诱导的自发交替或新物体识别中的缺陷。共同施用γ-分泌酶抑制剂BMS-299897,在0.1-1μmol/小鼠剂量范围内,完全阻断Aβ25-35诱导的Aβ1-42含量增加[1]。

[细胞实验]

对于大多数实验，神经元培养物在指定的DIV下用1μMBMS-299897,2.5μMSGSM41或载体DMSO（终浓度：0.1％）处理24小时，或者如特定实验中所示的不同时间段处理。按照提供的方案，使用NTER纳米颗粒转染系统在DIV4对100,000个神经元进行siRNA的转染。使用的siRNA是：1）针对大鼠APP的siRNA，和2）MISSION siRNA。通过检查APP的mRNA和蛋白质表达来优化敲减实验。通过7300实时PCR系统定量的mRNA水平的敲低效率为80％，通过免疫印迹定量达到蛋白质水平的30％[2]。

[动物实验]

小鼠[1]使用雄性Swiss OF 1小鼠，年龄7-9周，体重32±2g。将0.1,0.3和1μmol的剂量与Aβ25-35肽同时注射1μL。在生化措施之前，在icv注射后第7-9天使用动物进行行为测试或处死。所有实验均在分开的一批小鼠上进行，除了自发交替和被动回避，其在相同的动物中连续进行。

[参考文献]

[1]. Meunier J, et al. The γ-secretase inhibitor 2-[(1R)-1-[(4-chlorophenyl)sulfonyl](2,5-difluorophenyl) amino]ethyl-5-fluorobenzenebutanoic acid (BMS-299897) alleviates Aβ1-42 seeding and short-term memory deficits in the Aβ25-35 mouse model of Alzheimer's d

[2]. Weissmiller AM, et al. A γ-secretase inhibitor, but not a γ-secretase modulator, induced defects in BDNF axonal trafficking and signaling: evidence for a role for APP. PLoS One. 2015 Feb 24;10(2):e0118379.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
620.0±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₁ClF₃NO₄S

[ 分子量 ]:
511.941

[ 闪点 ]:
328.7±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
511.083191

[ PSA ]:
83.06000

[ LogP ]:
5.28

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.602

[ 储存条件 ]:
2-8℃

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H302-H319

[ 警示性声明 ]:
P305 + P351 + P338

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport