CHMFL-ABL-039

CHMFL-ABL-039 是一种具有高效选择性的 Ⅱ 型野生型 ABL 激酶和耐药 V299L 突变型 BCR-ABL 激酶的抑制剂,IC50 值分别为 7.9 nM、27.9 nM。CHMFL-ABL-039 可用于慢性粒细胞白血病 (CML) 的研究。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BCR-ABL

IC50: 27.9 nM (BCR-ABL), 7.9 nM (ABL kinase)[1] Kd: 228 nM (ABL V299L mutant)[1]

CHMFL-ABL-039(0-10μM; 72小时)比伊马替尼对BCRABL驱动的癌细胞系更敏感6-10倍,并且与BCRABL驱动的癌细胞系相比,BCR-ABL非依赖性细胞系显示出很大的选择性窗口。 CHMFL-ABL-039没有表现出一般的细胞毒性[1]。 CHMFL-ABL-039(0.01-3μM; 4小时)可剂量依赖性地抑制ABL Y245磷酸化和随后的下游信号传导介质[1]。细胞增殖测定[1]细胞系：K562,KU812,MEG-01(BCRABL驱动的癌细胞系); HL-60,MOLM-14,MV4-11,U937(BCR-ABL独立细胞系); CD34 +(正常细胞)浓度：0-10μM孵育时间：72小时结果：与BCRABL驱动的癌细胞系(包括K562,KU812和MEG01)相比,对伊马替尼更敏感6-10倍。与BCR-ABL驱动的细胞系相比,HL-60,MOLM-14,MV4-11和U937显示出很好的选择性窗口。 CHMFL-ABL-039对CD34 +细胞表现出相似范围的抗增殖作用,这表明没有一般的细胞毒性。蛋白质印迹分析[1]细胞系：BaF3-BCR-ABL-V299L细胞,KU812细胞,MEG-01细胞,K562细胞浓度：0.01μM,0.03μM,0.1μM,0.1μM,0.3μM,1μM,3μM孵育时间：4小时结果：剂量依赖性地抑制ABL Y245磷酸化和随后的下游信号传递介质,例如K562,KU812,MEG-01和BaF3-BCR-ABL-V299L中的pSTAT5 Y694,pERK T202/204。

CHMFL-ABL-039(25-100mg/kg;给予ipinjection;在K562介导的5周龄雌性nu/nu小鼠模型中每天28天,在BaF3-BCR-ABL-V299L介导的5周龄雌性中每天持续11天nu/nu小鼠模型)没有表现出任何明显的一般毒性,也不影响小鼠体重。 CHMFL-ABL-039可以剂量依赖性地抑制两种模型的肿瘤进展[1]。动物模型：BaF3-BCR-ABL-V299L(伊马替尼不敏感)和K562细胞接种异种移植小鼠模型(5周龄雌性nu/nu小鼠)[1]剂量：25 mg/kg,50 mg/kg,100 mg/kg管理：给予ipinjection;每天28天(K562介导的模型),每天持续11天(BaF3-BCR-ABL-V299L介导的模型)结果：没有表现出任何明显的一般毒性并且不影响小鼠体重。剂量依赖性地抑制两种模型的肿瘤进展,剂量为25,50和100mg/kg。在K562介导的模型中,25mg/kg每日施用CHMFL-ABL-039可以实现77％的肿瘤生长抑制(TGI),并且100mg/kg剂量甚至几乎完全消除肿瘤(TGI：约100％)。在伊马替尼不敏感的BaF3-BCR-ABL-V299L突变细胞介导的异种移植模型中,25mg/kg剂量的CHMFL-ABL-039显示出与100mg/kg相似的功效。

[1]. Wu J, et al. Discovery and characterization of a novel highly potent and selective type II native and drug-resistant V299L mutant BCR-ABL inhibitor (CHMFL-ABL-039) for Chronic Myeloid Leukemia(CML). Cancer Biol Ther. 2019;20(6):877-885.