MI-3454

MI-3454 是一种具有口服活性,高效和选择性的 Menin-MLL1 相互作用抑制剂,IC50 为 0.51 nM。MI-3454 通过下调涉及白血病发生的关键基因,在 MLL1 重排或 NPM1 突变的白血病小鼠模型中抑制细胞增殖,诱导分化并完全缓解或消退白血病。

研究领域 >> 癌症

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IC50: 0.51 nM (menin-MLL1 interaction)[1]

MI-3454(0.001-10μM；7天)可显著降低MLL-AF9或Hoxa9/Meis1转化的小鼠骨髓细胞增殖[1]。MI-3454(50nm；6天)导致人白血病细胞株MV-4-11或MOLM13中HOXA9和MEIS1的表达下调[1]。MI-3454显著降低白血病细胞携带各种MLL融合蛋白(MLL-AF9、MLL-AF4、MLL-ENL)的活性,GI50值在7-27nm之间。MI-3454阻断了脑膜蛋白与MLL14-43片段的相互作用,MLL14-43片段包含了整个脑膜蛋白结合基序[1]。MI-3454不能显著抑制细胞色素P450(在10μM时抑制率<50%)[1]。细胞增殖试验[1]细胞系：经MLL-AF9或Hoxa9/Meis1转化的小鼠骨髓细胞浓度：0.001、0.01、0.1、1、10μM孵育时间：7天结果：细胞增殖明显降低。RT-PCR[1]细胞系：人白血病细胞株MV-4-11或MOLM13浓度：50nm孵育时间：6天结果：导致HOXA9和MES1的表达下调,其他MLL融合靶基因的表达水平下降,包括MEF2C、DLX2、HOXA10、PBX3、FLT3。

在混合系白血病1(MLL1)重排或核磷素1(NPM1)突变的小鼠模型中,MI-3454诱导白血病完全缓解或消退[1]。MI-3454(p.o.；120 mg/kg；每天一次或两次,连续7天)通过每天一次的治疗足以阻止白血病的进展[1]。MI-3454(p.o.；100mg/kg；b.i.d.；连续19天)在治疗期间有效阻止白血病进展,并显著延长MOLM13异种移植模型小鼠的生存期。在MLL白血病患者来源的异种移植(PDX)模型中,MI-3454诱导完全缓解或阻断白血病进展[1]。MI-3454(100 mg/kg PO或15 mg/kg静脉注射)的T1/2为3.2小时,PO的Cmax为4698 mg/mL[1]。MI-3454在小鼠和人肝微粒体中表现出良好的稳定性(t1/2分别为20.4分钟和37.1分钟)[1]。MI-3454显示脑和脑脊液中的水平较低,表明跨越血脑屏障的能力有限[1]。动物模型：8～10周龄雌性NSG小鼠(MV-4-11 MLL白血病异种移植模型)[1]剂量：120mg/kg,口服,每日1～2次,连续7天。结果：每日1次足以阻断白血病进展。动物模型：雌性CD-1小鼠[1]剂量：100mg/kg(PO)或15mg/kg(IV)(药代动力学分析)给药：PO或IV。结果：PO的T1/2为3.2小时,PO的Cmax为4698 mg/mL。静脉注射的T1/2为2.4小时,CL为2375ml/h•kg,Vss为5358 mL/kg。

[1]. Szymon Klossowski, et al. Menin Inhibitor MI-3454 Induces Remission in MLL1-rearranged and NPM1-mutated Models of Leukemia. J Clin Invest. 2020 Feb 3;130(2):981-997.