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4-氯-N-[2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]乙基]-苯甲酰胺

用途

GSK3787 是一种选择性和不可逆的过氧化物酶体增殖物激活受体 δ (PPARδ) 拮抗剂,pIC50 为 6.6。

名称

[ CAS 号 ]:
188591-46-0

[ 中文名 ]:
4-氯-N-[2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]乙基]-苯甲酰胺

[ 英文名 ]:
GSK3787

[英文别名 ]:

QCR-146
GSK 3787
GSK-3787
GSK3787

生物活性

[ 描述 ]:

GSK3787 是一种选择性和不可逆的过氧化物酶体增殖物激活受体 δ (PPARδ) 拮抗剂,pIC50 为 6.6。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PPARδ:6.6 nM (pIC50)

[体外研究]

GSK3787被鉴定为有效的选择性hPPARδ配体(pIC50 = 6.6),在我们的标准体外配体置换测定中对hPPARα或hPPARγ(pIC50 <5)没有可测量的亲和力。在类似的功能性拮抗剂测定中,GSK3787对hPPARα和hPPARγ无活性。 GSK3787无法在标准的基于hPPARδ-GAL4嵌合体细胞的报告基因检测中激活受体。 GSK3787是一种选择性PPARδ拮抗剂,具有针对人和小鼠受体的等效物种活性[1]。

[体内研究]

GSK3787具有适合用作小鼠体内PPARδ拮抗剂工具化合物的药代动力学特性。将GSK3787静脉内(0.5mg/kg)给药并口服(10mg/kg)给雄性C57BL/6小鼠。静脉内给药后平均清除率(CL)和稳态分布体积(Vss)分别为39±11(mL/min)/ kg和1.7±0.4L/kg。口服给药后,观察到良好的暴露(Cmax = 881±166 ng/mL,AUCinf = 3343±332 h•ng/mL),半衰期(2.7±1.1 h)和生物利用度(F = 77±17％) [1]。口服施用GSK3787(10mg/kg)导致C57BL/6雄性小鼠的血清Cmax为2.2±0.4μM。口服施用GW0742导致野生型小鼠结肠上皮中Angptl4和Adrp mRNA(已知PPARβ/δ靶基因)的表达增加,并且在Pparβ/δ-无效小鼠结肠上皮中未发现这种效应。 GSK3787与GW0742的共同施用有效地阻止配体诱导的野生型小鼠结肠上皮中Angptl4和Adrp mRNA的表达,并且在Pparβ/δ-无效小鼠结肠上皮中未发现这种效应。 GSK3787的口服给药导致Angptl4和Adrp基因的PPRE区域中PPARβ/δ的启动子占据适度增加,但GSK3787与GW0742的共同给药导致Angptl4的PPRE区域中PPARβ/δ的积累显着减少。和Adrp基因在野生型小鼠结肠上皮中的表达[2]。

[动物实验]

小鼠[2]对于RNA和DNA分析，给予雄性野生型和Pparβ/δ-null小鼠载体（玉米油），GW0742（10mg / kg），GSK3787（10mg / kg）或GW0742和GSK3787。在安乐死前3小时口服强饲。安乐死后，仔细解剖冒号。为了分离结肠上皮，用磷酸盐缓冲盐水冲洗结肠，并使用剃刀刀片从粘膜上刮下上皮细胞。分离的组织用于RNA分离。对于葡萄糖耐量试验，给予雄性野生型和Pparβ/δ-null小鼠载体（玉米油），GW0742（10mg / kg），GSK3787（10mg / kg）或罗格列酮（20mg / kg）。口服灌胃，每天一次，持续2周。

[参考文献]

[1]. Shearer BG, et al. Identification and characterization of 4-chloro-N-(2-{[5-trifluoromethyl)-2-pyridyl]sulfonyl}ethyl)benzamide (GSK3787), a selective and irreversible peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARdelta) antagonist. J Med Chem. 2010 Feb 25;53(4):1857-61.

[2]. Palkar PS, et al. Cellular and pharmacological selectivity of the peroxisome proliferator-activated receptor-beta/delta antagonist GSK3787. Mol Pharmacol. 2010 Sep;78(3):419-30.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
585.1±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₅H₁₂ClF₃N₂O₃S

[ 分子量 ]:
392.781

[ 闪点 ]:
307.7±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
392.020935

[ PSA ]:
84.51000

[ LogP ]:
2.74

[ 外观性状 ]:
white to off-white

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.544

[ 储存条件 ]:
Store at +4°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: ≥10mg/mL

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
36

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

文献

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