(E)-4-[2-[2-[N-乙酰基-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]苯基]乙烯基]吡啶 1-氧化物

用途

HMN-214 是一种可口服的 HMN-176 前体药物,为 plk1 抑制剂,具有抗肿瘤活性。

作用

一、体外活性：
HMN-214是一种快速转化为HMN-176的口服前药。 HMN-214的体外数据很少。然而，HMN-214的活性代谢物HMN-176对包括HeLa，PC-3，DU-145，MIAPaCa-2，U937，MCF-7，A549和WiDr等多种癌细胞显示出有效和广谱的肿瘤活性，平均IC50为118 nM。250 nM-2.5 μM HMN-176抑制减数分裂纺锤体装配。2.5 μM HMN-176 也抑制人中心体形成微管。这些结果表明HMN-176的抗肿瘤活性至少部分是通过在有丝分裂过程中破坏中心体介导的MT组装来实现的。2.5 μM HMN-176延迟人RPE1和CFPAC-1细胞中合适纺锤体装配检验点的形成。由于NF-Y转录因子与MDR1启动子结合的紊乱，HMN-176（3 μM）下调多药耐药基因（MDR1）的表达。在HeLa细胞中，HMN-176（3 μM）阻断G2/M期的细胞周期。HMN-176对包括P388/CDDP，P388/VCR，K2/CDDP和K2/VP-16的耐药性人和鼠细胞系也具有细胞毒性，IC50值范围为143 nM-265 nM。
二、体内活性：
HMN-214是HMN-176的口服药物前体，具有较好的口服吸收性。在携带多药耐药KB-A.1细胞的裸鼠模型中，HMN-214（10 mg/kg-20 mg/kg）显著抑制MDR1mRNA表达。在PC-3，A549和WiDr细胞的小鼠异种移植模型中，HMN-214（10 mg/kg-20 mg/kg）抑制肿瘤生长。

名称

[ CAS 号 ]:
173529-46-9

[ 中文名 ]:
(E)-4-[2-[2-[N-乙酰基-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]苯基]乙烯基]吡啶 1-氧化物

[ 英文名 ]:
HMN-214

[英文别名 ]:

IVX-214
HMN-214
cc-31

生物活性

[ 描述 ]:

HMN-214 是一种可口服的 HMN-176 前体药物,为 plk1 抑制剂,具有抗肿瘤活性。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PLK1

[体外研究]

HMN-214是HMN-176的前体药物。 HMN-176显示出针对22种人肿瘤细胞系的有效活性,平均IC50为118 nM [1]。 HMN-176(3-300nM)在HeLa细胞中以剂量依赖性方式抑制由MDR1启动子驱动的荧光素酶表达。 HMN-176(30-3000 nM)也剂量依赖性地抑制Y盒上的复合物形成[3]。相对于载体对照,HMN-214(3.3μM)在PC3-PSMA细胞中用1,4C-1,4Bis聚合物(11倍)和PEI(37倍)增强荧光素酶表达。 HMN-214(≥3.3μM)显着降低细胞增殖,导致MB49细胞中细胞形态发生相当大的变化[4]。

[体内研究]

HMN-214(33mg/kg,口服)在大鼠中转化为HMN-176。 HMN-214对动作和胫神经的传导速度和动作电位的幅度没有影响。 HMN-214(20mg/kg,口服)在小鼠中显示出抗肿瘤活性[1]。 HMN-214(10,20 mg/kg,po)降低了携带KB-和KB-A.1。衍生肿瘤的裸鼠中MDR1 mRNA的表达[3]。

[细胞实验]

使用3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物，相对于未处理的对照细胞（处理为100％存活或活对照），在不同处理条件下的细胞增殖进行定量。（MTT），黄色试剂，通过活细胞转化为甲（紫色染料）。对于筛选实验，转染在96孔细胞培养板中进行，每孔接种50,000个细胞。转染48小时后，向细胞中加入10μLMTT试剂，并在37℃下孵育2-4小时，然后通过加入20μLMTT去污剂裂解细胞，并在室温下再孵育2小时。温度。抑制剂剂量优化转染在24孔板中进行，每孔接种50,000个细胞。 48小时后，加入20μLMTT试剂，然后加入100μLMTT洗涤剂裂解2小时[4]。

[动物实验]

通过逐渐添加0.5％甲基纤维素4000溶液使地面HMN-214用玛瑙研杵悬浮以制备3mg / mL悬浮液。另外用甲基纤维素4000溶液稀释，得到适当浓度的悬浮液。通过皮下移植到裸鼠中预先培养肿瘤组织。除去所得肿瘤，切成8mm 3的立方体片段，并用套管针将sc移植到裸鼠的右腋窝区域。当肿瘤的理论体积达到约145mm 3时，开始口服HMN-214（第1天）[3]。

[参考文献]

[1]. Takagi M, et al. In vivo antitumor activity of a novel sulfonamide, HMN-214, against human tumor xenografts in mice and the spectrum of cytotoxicity of its active metabolite, HMN-176. Invest New Drugs. 2003 Nov;21(4):387-99.

[2]. Garland LL, et al. A phase I pharmacokinetic study of HMN-214, a novel oral stilbene derivative with polo-like kinase-1-interacting properties, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2006 Sep 1;12(17):5182-9.

[3]. Tanaka H, et al. HMN-176, an active metabolite of the synthetic antitumor agent HMN-214, restores chemosensitivity to multidrug-resistant cells by targeting the transcription factor NF-Y. Cancer Res. 2003 Oct 15;63(20):6942-7.

[4]. Christensen MD, et al. Kinome-level screening identifies inhibition of polo-like kinase-1 (PLK1) as a target for enhancing non-viral transgene expression. J Control Release. 2015 Apr 28;204:20-9.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
663.1±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₂H₂₀N₂O₅S

[ 分子量 ]:
424.470

[ 闪点 ]:
354.8±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
424.109283

[ PSA ]:
97.52000

[ LogP ]:
1.85

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.598

[ 储存条件 ]:
-20°C

(E)-4-[2-[2-[N-乙酰基-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]苯基]乙烯基]吡啶 1-氧化物

用途

作用

名称

生物活性

物理化学性质

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