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利非西呱

利非西呱用途

Lificiguat 结合到可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的β亚基,在CO存在条件下,Kd 为 0.6-1.1 μM。

利非西呱名称

[ CAS 号 ]:
170632-47-0

[ 中文名 ]:
3-(5-羟基甲基-2-呋喃基)-1-苯基吲哚

[ 英文名 ]:
Lificiguat

[中文别名 ]:

利非西呱

[英文别名 ]:

ND-630
GS-0976
NDI-010976
(5-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)furan-2-yl)methanol
YC-1

利非西呱生物活性

[ 描述 ]:

Lificiguat 结合到可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的β亚基,在CO存在条件下,Kd 为 0.6-1.1 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 鸟苷酸环化酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Kd: 0.6-1.1 μM (sGC, in the presence of CO)[1]

[体外研究]

可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是异二聚体血红素蛋白和主要的NO受体。 Lificiguat(YC-1)在β亚基的含血红素结构域附近或直接结合。在不存在CO的情况下,Lificiguat(YC-1)以Kd =9-21μM结合,这取决于构建体。在CO存在下,这些值降低至0.6-1.1μM。如预期的那样,Lificiguat(YC-1)极大地增强了与异二聚体sGC的CO结合(Kd =1μM)。 Lificiguat(YC-1)在不存在NO的情况下刺激sGC 2至4倍,但与CO或NO协同作用以实现数百倍的活化。 Lificiguat(YC-1)的结合也可以克服sGC的抑制性磷酸化[1]。 Lificiguat(YC-1)是可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化剂。将HCC细胞系HepG2,BEL-7402和HCCLM3与索拉非尼和/或Lificiguat(YC-1)一起温育72小时。索拉非尼或Lificiguat(YC-1)单独以剂量依赖性方式抑制HCC细胞增殖。此外,索拉非尼和Lificiguat(YC-1)的组合以剂量依赖性方式显着抑制HCC细胞的增殖。此外,在索拉非尼和Lificiguat(YC-1)的ED50剂量下,HepG2中的组合指数值(CI)= 0.93,BEL-7402中的组合指数值(0.95)和HCCLM3中的0.72,表明索拉非尼和Lificiguat(YC-1)协同抑制HCC细胞的增殖[2]。

[体内研究]

Lificiguat(YC-1)(30或60mg/kg,ip)以剂量依赖性方式抑制MDA-MB-468肿瘤生长。还研究了Lificiguat(YC-1),YC-1-S的前药制剂在MDA-MB-468荷瘤小鼠中的作用。体内药代动力学分析表明YC-1-S迅速转化为其活性形式。给小鼠施用20,40或80mg/kg YC-1-S po YC-1-S还显示MDA-MB468肿瘤生长的剂量依赖性抑制。 Lificiguat(YC-1)和YC-1-S剂量依赖性地降低肿瘤重量。此外,与载体治疗组相比,Lificiguat(YC-1)或YC-1-S不影响小鼠的平均体重[3]。 Lificiguat(YC-1)是一种有效的NO-GC激活剂,据报道用Morris水迷宫(MWM)和回避试验检查可以改善啮齿动物的学习行为。 Lificiguat(YC-1)通过NO-cGMP-PKG依赖性途径增强海马Schafer侧支CA1突触的长时程增强(LTP),并增强杏仁核中LTP的诱导,增加ERK的活化,并增强ERK的表达。脑源性神经营养因子(BDNF)cAMP反应元件结合蛋白(CREB)响应恐惧记忆试验[4]。

[激酶实验]

通过将CO从饱和溶液滴定到sGC蛋白中并监测CO结合的Soret吸收带的出现来测量CO解离常数。在补充有过量连二亚硫酸盐的Ar吹扫缓冲液中制备MssGCβ1（1-380）和BtsGCβ1（1-197）样品。使用具有改良样品架的Cary 50分光光度计，在用于Ms sGC-β1（1-380）和Ms sGC-NT21的10cm光程比色皿中进行CO结合实验。使用SigmaPlot [1]中的单点饱和配体结合模型绘制在存在和不存在50μMLificiguat（YC-1）的情况下的结合数据。

[细胞实验]

使用细胞计数试剂盒-8（CCK-8）测量细胞增殖测定。简而言之，将细胞以3×10 3 /孔的浓度在96孔板中培养，温育24小时，并用索拉非尼和/或Lificiguat（YC-1）处理。处理72小时后，向每个孔中加入CCK-8试剂。使用自动ELISA板读数器在37℃温育2.5小时后在450nm处测量吸光度。使用Microsoft Excel软件测量由化合物组合产生的任何协同效应，以确定组合指数值（CI> 1：拮抗效应，CI = 1：加性效应，和CT <1：协同效应）[2]。

[动物实验]

小鼠[3]使用58只雌性nu / nu小鼠（4周龄）。将MDA-MB-468乳腺癌细胞（每只小鼠5×10 6个细胞）悬浮于0.1mL Matrigel溶液（50％v / v Matrigel in PBS）中并接种到裸鼠的乳腺脂肪垫中。当肿瘤块达到100mm 3时，将携带肿瘤的小鼠随机分成组，用于不同Lificiguat（YC-1）/ YC-1-S剂量的治疗。给小鼠腹膜内注射YC-1（30或60mg / kg）或给予YC-1-S po肿瘤大小，每3天测量一次小鼠体重，并使用下式计算肿瘤体积（mm3）：长度×（宽度）2×0.5。在实验结束时，杀死小鼠并解剖肿瘤结节并称重。对肿瘤组织进行Western印迹。使用大鼠[4] 4个月大（200-250g）和24个月大（550-600g）雄性Wistar-albino大鼠。 Lificiguat（YC-1）在使用前立即制备，腹膜内（ip）以每100g体重0.1mL的体积给药。所有大鼠接受1mg / kg /天的Lificiguat（YC-1），持续2周。将DMSO给予4个月大和24个月大的大鼠（每组n = 10）。选择剂量以确定选定的运动活动剂量;测量所有结果。

[参考文献]

[1]. Purohit R, et al. YC-1 binding to the β subunit of soluble guanylyl cyclase overcomes allosteric inhibition by the α subunit. Biochemistry. 2014 Jan 14;53(1):101-14.

[2]. Kong J, et al. YC-1 enhances the anti-tumor activity of sorafenib through inhibition of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) in hepatocellular carcinoma. Mol Cancer. 2014 Jan 13;13:7.

[3]. Chang LC, et al. YC-1 inhibits proliferation of breast cancer cells by down-regulating EZH2 expression via activation of c-Cbl and ERK. Br J Pharmacol. 2014 Sep;171(17):4010-25.

[4]. Komsuoglu Celikyurt I, et al. Effects of YC-1 on Learning and Memory Functions of Aged Rats. Med Sci Monit Basic Res. 2014 Aug 21;20:130-7.

[相关活性小分子]

利非西呱物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
522.2±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₉H₁₆N₂O₂

[ 分子量 ]:
304.342

[ 闪点 ]:
269.6±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
304.121185

[ PSA ]:
51.19000

[ LogP ]:
3.55

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.4 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.653

[ 储存条件 ]:
-20℃

利非西呱安全信息

[ 个人防护装备 ]:
Eyeshields;Gloves;type N95 (US);type P1 (EN143) respirator filter

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ WGK德国 ]:
3

利非西呱合成路线

详细合成路线

利非西呱上下游产品

利非西呱上游产品

利非西呱下游产品

利非西呱文献

VAV3 mediates resistance to breast cancer endocrine therapy.

Breast Cancer Res. 16(3) , R53, (2014)

Endocrine therapies targeting cell proliferation and survival mediated by estrogen receptor α (ERα) are among the most effective systemic treatments for ERα-positive breast cancer. However, most tumor...

Stimulation of the cardiac myocyte Na+-K+ pump due to reversal of its constitutive oxidative inhibition.

Am. J. Physiol. Cell Physiol. 309 , C239-50, (2015)

Protein kinase C can activate NADPH oxidase and induce glutathionylation of the β1-Na(+)-K(+) pump subunit, inhibiting activity of the catalytic α-subunit. To examine if signaling of nitric oxide-indu...

The cyclic GMP/protein kinase G pathway as a therapeutic target in head and neck squamous cell carcinoma.

Cancer Lett. 370 , 279-85, (2015)

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is an aggressive disease with high mortality. Treatments, which can result in significant morbidity, have not substantially changed in three decades. The ...

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利非西呱的生物活性和实验方法

2018-10-22 16:52:21

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